Evolution of the gene translation machinery and its applications to drug discovery

Abstract

Gene translation is a central process in all cells, in which messenger RNA (mRNA) is decoded by the ribosome to produce a specific amino acid chain, that will later fold into an active protein. This process is facilitated by transfer RNAs (tRNAs), which carry the specific amino acids, and bind with its complementary anticodon sequences to that of the mRNA. The correct charging of the tRNA is catalyzed by aminoacyl-tRNA synthetases, and thus, are responsible for stablishing the genetic code.

Despite the central role of tRNAs in protein translation, the connections between tRNA gene population dynamics and genome evolution have rarely been explored. In this work we have characterized the evolution of genomes through the study of its tRNA populations. We find that its evolution is linked to the appearance of diverse strategies to maximize translation efficiency. Indeed, these diverse strategies rise due to the appearance of two tRNA modification enzymes, which cause a selective enrichment of specific tRNA isoacceptors, and consequently, the phenomenon of codon usage bias.

Furthermore, we have characterized with greater detail the gene translation machinery of Plasmodium falciparum, the most deadly form of the Plasmodium genus causing malaria. To decipher novel compounds that inhibit parasite growth, we have designed and tested several drug design strategies both in slico and in vitro, finding some promising molecules that kill the parasite without damaging human cells, and that show in vivo activity against P.yoelii-infected mice.

La traducción de proteinas es un proceso central en todas las células, en el cual el ARN mensajero es descodificado en el ribosoma para producir una cadena aminoacídica, que después se plegará dando lugar a una proteina activa. Este proceso está facilitado por los ARN de transferencia (ARNt), que llevan unidos covalentemente amino ácidos específicos. La unión precisa de cada amino ácido a su ARNt está catalizada por las aminoacil-ARNt sintetasas, y por tanto, estas enzimas son las responsables de establecimiento del código genético.

A pesar del papel central de los ARNt en la traducción de proteinas, las conexiones entre la dinámica de la población de genes de ARNt y su evolución a través de los distintos genomas no se ha estudiado. En este trabajo hemos caracterizado la evolución de las especies desde el estudio de sus poblaciones de ARNt, encontrando que su evolución está ligada a la aparición de distintas estrategias de maximización de la eficiencia de traducción. A su vez, estas distintas estrategias surgen por la aparición de distinas enzimas de modificación del ARNt en diversos puntos de la evolución, causando en gran medida el fenómeno del uso desigual de codones entre las distinas especies, y entre los genes dentro de una misma especie.

Además, en este trabajo se ha caracterizado con mayor detalle la maquinaria de traducción de Plasmodium falciparum, la especie causante del mayor número de muertes anuales por malaria. Para intentar encontrar fármacos que inhiban al parásito, hemos diseñado distintas estrategias de diseño de fármacos, y hemos testeado varias librerias contra eritrocitos infectados por este parásito, encontrando algunas prometedoras moleculas que inhiben al parásito sin causar citotoxicidad en células humanas, y que funcionan también funcionan in vivo en modelos de ratón.