Síntesis de pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onas 2-arilamino sustituidas y derivados

Abstract

Les Cinases de Proteïna (PKs) estan implicades en processos fonamentals de la regulació del cicle cel•lular. L’acumulació d’anomalies als mecanismes de control i el comportament disfuncional que se’n deriva han estat detectats a cèl•lules de diferents teixits afectades per càncer, desordres immunològics, endocrins, nerviosos, neurodegenaratius, cardiovasculars, malalties infeccioses, diabetis, Alzheimer, asma, restenosi, arteriosclerosi, leucèmia, artritis, etc. Però d’entre totes les PKs, les Cinases de Tirosina (TKs) han estat destacades com a l’element central de tots aquests processos i, per tant, han estat objecte d’una gegantina tasca investigadora que n’ha augmentat el seu innegable interès com a diana terapèutica. És per aquest motiu, que el desenvolupament d’inhibidors selectius de TKs ha esdevingut una àrea d’investigació molt activa. El Laboratori de Síntesi de l’IQS disposa d’una dilatada experiència de síntesi de compostos heterocíclics, especialment pirido[2,3-d]pirimidines, de gran semblança amb coneguts inhibidors de TKs. Malauradament, d’entre tots els building blocks emprats per les estratègies sintétiques desenvolupades, les guanidines (especialment les arilguanidines) sempre han limitat l’espai químic assequible per culpa de la poca diversitat d’aquests reactius comercialment disponibles. Per tant, l’objectiu fonamental d’aquest treball és desenvolupar una metodologia com més genèrica millor que permeti obtenir guanidines i, especialment arilguanidines, i que sigui compatible amb les eines sintètiques disponibles emprades per a l’obtenció massiva de pirido[2,3-d]pirimidines. Amb aquest objectiu s’optimitza un procediment de guanidinació d’amines amb àcid aminoiminometanosulfònic (AIMSOA, acrònim de l’anglès aminoiminomethanesulfonic acid) en metanol procurant acoblar-lo amb la reacció multicomponent de Victory. Desgraciadament els rendiments amb arilguanidines són baixos com a resultat de llur baixa nucleofília, llur degradació causada pel metanol i per la competència amb el dissolvent de reacció. Com a alternativa, s’assagen protocols de condensació de piridones en 1,4-dioxà per tal d’afavorir la nucleofília d’aquestes arilguanidines. Sorprenentment no s’obtenen directament les piridopirimidines sinó uns intermedis que després d’un procés de transposició de Dimroth donen lloc als heterobicicles esperats amb rendiments força superiors als descrits mitjançant altres metodologies. En darrer lloc, es planteja i estudia una nova proposta estratègica alternativa al tradicional plantejament del Laboratori de Síntesi de l’IQS per a la síntesi orientada a diversitat. Aquesta proposta implica la construcció de l’esquelet pirido[2,3-d]pirimidínic, seguida de la seva activació mitjançant bromació i diazotizació, i finalment introducció de la diversitat química desitjada. Arran d’aquest estudi s’ha obtingut i aïllat un intermedi de Wheland bicíclic mai descrit fins ara i que posteriorment és transformat per tractament amb DMSO en un terme piropirimidínic dibromat i deshidrogenat a l’anell piridònic. A més a més, s’han desenvolupat eines sintètiques per obtenir sistemes 4-oxopirido[2,3-d]pirimidínics partint de llurs anàlegs 4-amino, metodologies que són una alternativa molt atractiva de les estratègies ja desenvolupades.

Las Quinasas de Proteína (PKs) se hallan implicadas en procesos fundamentales de la regulación del ciclo celular. La acumulación de anomalías en los mecanismos de control y el consiguiente comportamiento disfuncional han sido detectados en células de diferentes tejidos afectadas por cáncer, desórdenes inmunológicos, endocrinos, nerviosos, neurodegenarativos, cardiovasculares, enfermedades infecciosas, diabetes, Alzheimer, asma, restenosis, arteriosclerosis, leucemia, artritis, etc. Pero de entre todas las PKs, las Quinasas de Tirosina (TKs) han demostrado ser un elemento central en todos estos procesos y, por tanto, han atraído sobre sí un enorme esfuerzo investigador que ha remarcado, su innegable interés como diana terapéutica. Así pues, el desarrollo de inhibidores selectivos de TKs se ha convertido en un área muy activa de investigación. El Laboratorio de Síntesis del IQS posee amplia experiencia en la síntesis de compuestos heterocíclicos, en especial pirido[2,3-d]pirimidinas, de gran similitud con inhibidores conocidos de TKs. Ahora bien, de todos los building blocks empleados en las estrategias sintéticas desarrolladas, las guanidinas (especialmente las arilguanidinas) siempre han limitado el espacio químico asequible por la poca diversidad de estos reactivos comercialmente asequibles. Por consiguiente, el objetivo fundamental del presente estudio es desarrollar una metodología para la obtención de guanidinas y, en especial de arilguanidinas, que sea compatible con las herramientas sintéticas disponibles para la obtención masiva de pirido[2,3-d]pirimidinas. A tal efecto se optimiza una guanidinación de aminas con ácido aminoiminometanosulfónico en metanol con vistas a poder acoplarlo con la reacción multicomponente de Victory. Desgraciadamente los rendimientos con arilguanidinas son bajos como consecuencia de su baja nucleofilia, su degradación por efecto del metanol y el efecto competente del disolvente de reacción. Para circunvalar este contratiempo se ensayan reacciones de condensación de piridonas en 1,4-dioxano para favorecer la nucleofilia de estas guanidinas. Sorpredentemente no se obtienen directamente las piridopirimidinas sino unos intermedios que tras un proceso de transposición de Dimroth rinden los heterobiciclos deseados con rendimientos bastante superiores a los referidos para otras metodologías. Por último, se propone y estudia una estrategia alternativa de síntesis orientado a diversidad. En este sentido, se construye el esqueleto pirido[2,3-d]pirimidínico para después activarlo mediante bromación y diazotización, y finalmente introducir la diversidad deseada. Fruto de este estudio se ha obtenido y aislado un intermedio de Wheland bicíclico que posteriormente rinde un término piropirimidínico dibromado y deshidrogenado en el anillo piridónico. Adicionalmente, se han desarrollado herramientas sintéticas para la obtención de sistemas 4-oxopirido[2,3-d]pirimidínicos a partir de sus análogos 4-amino.

Protein Kinases (PKs) are involved in basic cellular cycle regulatory mechanisms. Deregulation of those has been found on cells of different tissues with cancer, immunological disorders, endocrine disorders, nervous disorders, neurodegenerative disorders, cardiovascular disorders, infectious diseases, diabetes, Alzheimer syndrome, asthma, restenosis, atherosclerosis, leukemia, arthritis, and more. Among all the PKs huge family, Tyrosine Kinases (TKs) have been described as key point of those regulatory mechanisms and so stated as promising drug targets for treating such diseases. As a result of this biological knowledge, there have been a lot of developments in this field, resulting in some interesting and commercial TKs selective inhibitors. The Laboratori de Síntesi de l’IQS has developed some highly efficient heterocyclic synthetic procedures, especially for the synthesis of pyrido[2,3-d]pyrimidines that are structurally closely related to some well stated TKs inhibitors. Unfortunately, some of the building blocks used in those methodologies have a very narrow commercial variety and are only available from unusual vendors. This is the case for arylguanidines. As a result, the accessible chemical space is shortened. So then, the present work deals with the establishment of general procedures for the synthesis of arylguanidines and how to couple them with our previous described methodologies in order to obtain pyrido[2,3-d]pyrimidine libraries. Aminoiminomethanesulfonic acid (AIMSOA) is selected as guanidination agent and a protocol is optimized by Experimental Design. The coupling of this guanidination with the one-pot multicomponent Victory reaction is also studied. Unfortunately, coupling reaction yields with arylguanidines are very low as a result of lack of nucleophilicity, methanol mediated degradation and nucleophilic competition with this reaction solvent. Pyridone condensation with arylguanidines in 1,4-dioxane is stated as methodological alternative in order to improve nucleophilicity of the arylguanidines. Surprisingly, this procedure does not yield the expected pyridopyrimidines but a family of new, not previously described, heterobicyclic compunds that can be converted to the desired pyridopyrimidines through Dimroth rearrangement. The overall yields for the final pyridopyrimidines are higher with this new procedure than with the previous methodologies. Finally, a new global strategy is developed for the diversity oriented synthesis of 2-arylamino substituted pirido[2,3-d]pyrimidines. Firstly, the heterobicyclic skeleton is build and, secondly, this skeleton is activated by bromination and diazotization. Finally, diversity is introduced by substitution reactions. During this development a pyridopyrimidine Wheland intermediate, never described before ,has been isolated and its structure spectroscopically confirmed. The subsequent treatment of this compound with DMSO yields a new dibrominated pyridopyrimidine dehydrogenated on the pyridone ring. In addition, some synthetic procedures for the conversion of 4-aminopirido[2,3-d]pyrimidines into their 4-oxo analogues have been established. Such methodologies are auseful alternative to our old strategies for the synthesis of this kind of compounds.