Implicacions del gen del receptor del virus de la hepatitits A-I (hHAVcr-I) en el desenvolupament i progressió del carcinoma renal de cèl·lula clara

Abstract

El carcinoma renal cel•lular (RCC), és la forma de càncer que es desenvolupa a partir de les cèl•lules epitelials del túbul renal. És la lesió maligna més abundant del ronyó, representant aproximadament el 85% del total de càncers renals. No és una malaltia única sinó que està formada per un nombre de tipus de càncers diferents que tenen com origen comú cèl•lules epitelials del túbul renal. Cadascuna d'aquestes malalties, deriva d'un tipus histològic diferent, presenta una evolució clínica pròpia, té una resposta diferent a la teràpia i presenta diversos gens implicats en el seu desenvolupament. Així doncs, morfològicament i atenent a la classificació de la WHO, el carcinoma renal cel•lular es pot subdividir en carcinoma renal papil•lar, cromòfob, oncocitoma, carcinoma renal del túbul col•lector i carcinoma renal de cèl•lula clara (ccRCC), essent aquest últim el que presenta una major incidència en la població. Amb l'objectiu d'identificar nous marcadors de diagnòstic i progressió del carcinoma renal de cèl•lula clara, es va realitzar un estudi comparatiu entre l'expressió de RNAs missatgers de l'àrea tumoral i normal de teixits procedents de pacients amb ccRCC, utilitzant la tècnica de RAP-PCR. Una de les bandes diferencialment expressada en teixit tumoral respecte al teixit normal, corresponia al gen del receptor del virus de l'hepatitis A-1 (hHAVcr-1). La proteïna hHAVcr-1 es troba altament expressada en cèl•lules epitelials del túbul proximal renal que han patit un dany agut, i es localitza principalment a la membrana apical de les cèl•lules proximals que han patit un major dany. També s'expressa en altres condicions on els túbuls proximals es troben desdiferenciats, incloent el carcinoma renal cel•lular. Aquest treball, pretén oferir una visió completa del caràcter de la proteïna hHAVcr-1, que permeti aprofundir en la participació d'aquesta en el desenvolupament del procés tumorigènic en el carcinoma renal de cèl•lula clara. Per aconseguir-ho, s'ha intentat l'abordatge del problema des de dos punts de vista principals en el coneixement molecular i funcional de la proteïna. D'una banda, l'estudi del paper que juga la proteïna in vivo ens permet constatar que hHAVcr-1 podria ser considerat com un gen de susceptibilitat per al desenvolupament del ccRCC i refermar la importància que té la distribució de l'expressió d'aquesta proteïna dins la cèl•lula, podent així relacionar la disminució dels nivells de la proteïna en membrana amb una activació del procés de shedding de la molècula, que condueix al desenvolupament d'un fenotip maligne en la cèl•lula, per un augment de la seva capacitat invasiva i que provoca que in vivo es tradueixi en una malaltia potencialment més agressiva. De la mateixa manera, el fet que es pugui detectar el fragment proteolitzat a l'orina de pacients i que els nivells en què trobem aquest fragment a l'orina, correlacionen amb el grau Führman de la malaltia, confereix més solidesa a l'ús d'aquesta mesura com a eina de screening no invasiva per a la malaltia. D'altra banda, l'estudi de la proteïna in vitro, ens permet situar la molècula dins de la via molecular més àmpliament implicada en el desenvolupament del ccRCC, la via de VHL. És així com es defineix la participació de la molècula en la inducció de l'activació transcripcional de la Interleuquina-6 i com és a través d'aquesta inducció, que es produeix l'activació d'una cascada de senyalització altament implicada en el desenvolupament d'altres càncers epitelials com és la via JAK-STAT. Proposem com a través de l'activació d'aquesta cascada de senyalització, es produeix l'activació transcripcional de HIF-1α, oferint un model complementari als ja coneguts models d'activació d'aquesta molècula principal en la regulació dels mecanismes sensors d'oxigen de la cèl•lula.

The renal cell carcinoma (RCC) is the form of cancer that develops from their renal tubular epithelial cells. It is the most abundant malignant lesion of the kidney, representing approximately 85% of all renal cancers. Morphologically and according to the WHO classification, renal cell carcinoma can be subdivided into papillary renal carcinoma, chromophobe, oncocytoma, collecting duct renal carcinoma and clear cell renal carcinoma (ccRCC), the latter being the one with a higher incidence in the population. In order to identify new diagnostic and progression markers of clear cell renal carcinoma, we performed a comparative study between the expression of mRNAs in the tumour area and normal tissues from patients with ccRCC, using the RAP-PCR technique. One of the bands differentially expressed in tumour tissue compared to normal tissue corresponded to the cellular receptor of the Hepatitis A virus-1 (hHAVcr-1).

hHAVcr-1 is highly expressed in epithelial cells of renal proximal tubule who have suffered severe damage, and is primarily located in the apical membrane of proximal cells that have suffered further damage. Also expressed in other conditions where proximal tubules are dedifferentiated, including renal cell carcinoma. This work aims to provide a complete view of the nature of the protein hHAVcr-1, which clarify the participation of it in the development of the tumorigenic process for clear cell renal carcinoma. To achieve this, attempts have been addressing the problem from two major perspectives in molecular and functional knowledge of the protein. On the one hand, the study of the role of the protein in vivo allows us to see that hHAVcr-1 could be considered as a susceptibility gene for the development of ccRCC and reinforce the importance of the distribution of the expression of this protein within cell.

Moreover, by the study of protein in vitro, we can locate the molecule within the molecular pathway more widely involved in the development of ccRCC, the route of VHL. Is defined the participation of the molecule in the induction of the transcriptional activation of interleukin-6 and as it is through this induction, which causes the activation of a signalling cascade highly involved in the development of other epithelial cancers such as the JAK-STAT.