Identificación de nuevos biomarcadores en los síndromes coronarios agudos

Abstract

La aterosclerosis, engrosamiento de la pared arterial, puede progresar gradualmente hasta complicarse con la aparición de un trombo ocasionando una obstrucción brusca de una arteria con obliteración del flujo en el órgano irrigado por dicha arteria. Según su localización, esta oclusión puede dar lugar a un accidente cerebrovascular (CVA), una obstrucción arterial periférica o a un síndrome coronario agudo (ACS). Dentro de los ACS podemos encontrar la angina inestable, el infarto agudo de miocardio con y sin elevación de ST y la muerte súbita. Estas manifestaciones agudas de la enfermedad cardíaca comparten un mismo fenómeno patofisiológico: la aterotrombosis coronaria y resultan de una isquemia aguda del miocardio. Aunque se han producido grandes avances en el tratamiento de esta enfermedad, la medicina actual no es capaz de predecir el riesgo de sufrir patología cardiovascular. Pese a la gran influencia de los factores de riesgo clásicos tales como la dislipemia, la diabetes, la hipertensión y la obesidad, una proporción importante de los eventos ocurren en individuos que no presentan ninguno de estos factores. De ello deriva la actual necesidad de identificar nuevos biomarcadores que mejoren la predicción global de riesgo de enfermedad cardiovascular. En los últimos años la proteómica se ha convertido en una estrategia básica para el estudio del perfil proteico y de asociaciones proteicas complejas en una muestra biológica. Mediante el uso de técnicas proteómicas se pueden determinar modificaciones en la estructura de una proteína, así como sus niveles de expresión y la presencia de modificaciones post-traduccionales, que pueden estar asociadas a una patología determinada y tener valor diagnóstico, pronóstico y terapéutico. Se han propuesto muchas moléculas como marcadores de la aterotrombosis, pero los resultados no son consistentes y la mayoría de ellos no ha llegado a utilizarse en la práctica clínica. Por eso cada vez hay una mayor necesidad de integrar las técnicas proteómicas en el descubrimiento de nuevos biomarcadores lo que permitirá conocer nuevos mediadores y vías patofisiológicas sin una asociación previa a las patologías cardiovasculares. En este trabajo se han aplicado técnicas de proteómica diferencial para el estudio de los cambios que se dan a nivel sérico en la fase aguda tras un infarto agudo de miocardio (AMI) de nueva presentación. Mediante la comparación del perfil proteómico de pacientes AMI e individuos sanos se han detectado importantes cambios en el patrón de distribución de dos grupos de proteínas: relacionadas con el metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y relacionadas con el metabolismo del retinol, vía no asociada hasta el momento con el AMI. Dentro de las proteínas del metabolismo de las HDL encontramos cambios en la fase aguda post-AMI en la apolipoproteína J y la transtiretina (TTR). Ésta última también muestra cambios en situaciones de alto riesgo cardiovascular como la hipercolesterolemia familiar. A su vez, también se han detectado cambios en la proteína mayoritaria de las HDL, la apolipoproteína A-I, pero en este caso en una fase más tardía post-AMI y en pacientes diabéticos. Las proteínas relacionadas con el metabolismo del retinol que muestran un perfil diferencial son la TTR y la proteína plasmática de unión a retinol (RBP4). En una segunda parte de este trabajo se han estudiado los cambios proteómicos que se dan a nivel de tejido cardíaco en un modelo experimental porcino de AMI y se ha encontrado por primera vez una asociación de la vía de señalización del receptor del hidrocarburo de arilo con el daño producido por la reperfusión posterior a un AMI.. Además se ha visto que la aplicación de un procedimiento cardioprotector como es el post-condicionamiento isquémico atenua la activación de dicha vía inducida por la reperfusión.

Cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of morbidity and mortality. Atherosclerosis, the underlying mechanism of cardiovascular diseases, progresses gradually until the blood flow is compromissed leading to the precipitaton of an acute ischemic event such as acute coronary syndrome (ACS) or ictus. Identifying subjects at risk of developing an acute ischemic event remains one of the great challenges of cardiovascular medicine. Classical approaches, such as the presence of cardiovascular risk factors, are unable to accurately predict cardiovascular events. During the last years several studies have been focussed on the search for new plasma biomarkers of acute ischemic events. Although many potential molecules have been described, the results have not been consistent enough and most of them are not used in clinical practice. Until now, the only group of accepted biomarkers for the diagnosis of acute myocardial ischemic events are troponins. Nevertheless, these structural proteins are released to the circulation as a consequence of an irreversible injury of the myocardium. Therefore there is still a need for the identification of new biomarkers that will allow the early detection of an ischemic event before the irreversible necrosis of the myocardium occurs. Proteomic technologies allow the identification of molecules related to new pathways that together with traditional markers could act as a multibiomarker for diagnosis, prognosis and treatment, and therefore become a key tool for the development of new approaches in the prevention of cardiovascular diseases. In this study by applying proteomic technologies such as bi-dimensional electrophoresis we have compared the serum proteomic profile of patients with an acute new-onset myocardial infarction (AMI) to that of healthy individuals and found important changes in two main group of proteins: HDL-related proteins (apolipoproteins J and A-I, and TTR) and retinol metabolism associated proteins (TTR and RBP4). In a second part of the work by the study of proteomic changes that occur in the myocardial tissue after an AMI in a swine experimental model we have found, for the first time, an association of the aryl hidrocarbon receptor signalling pathway with the reperfusion injury after an AMI. Moreover, we have found an attenuation of the same pathway in response to a cardioprotective approach such as ischemic post-conditioning.