Estudio de la variabilidad genética, factores de virulencia y mecanismos de invasión del epitelio respiratorio humano durante la infección por Haemophilus influenzae no tipable

Abstract

En esta Tesis Doctoral, hemos caracterizado el papel de un conjunto de estructuras de la superficie de Haemophilus influenzae (HiNT) como factores de virulencia implicados a distintos niveles del proceso infeccioso, mediante el empleo de mutantes generados en el laboratorio y de aislados clínicos. Hemos analizado la heterogeneidad fenotípica de aislados clínicos de HiNT respecto a su resistencia al ataque bactericida de péptidos antimicrobianos, a su interacción con superficies abióticas y epiteliales, y a mecanismos moleculares de subversión del epitelio respiratorio empleados por el patógeno durante los procesos de adhesión e invasión epitelial. Asimismo, el análisis de este repertorio de fenotipos asociados a virulencia en una batería de cepas mutantes que carecen de estructuras superficiales del patógeno, incluyendo modificaciones del lipopolisacárido y adhesinas de naturaleza proteíca, nos ha permitido establecer una asociación directa entre moléculas bacterianas y elementos de la inmunidad innata del hospedador. Por otra parte, hemos diseccionado la implicación de un conjunto de moléculas eucariotas en la invasión del epitelio respiratorio humano por HiNT, mediante la infección de células epiteliales humanas en cultivo en combinación con la interferencia de moléculas eucariotas ad hoc. Mediante esta disección, presentamos un modelo que integra un conjunto de eventos moleculares, incluyendo receptores y elementos de cascadas de señalización eucariota con un papel esencial en la invasión epitelial por este patógeno respiratorio. En conjunto, la identificación de moléculas, tanto bacterianas como celulares, implicadas en la infección por HiNT nos ha permitido ampliar nuestro conocimiento sobre la patogénesis de HiNT, así como la identificación de potenciales dianas terapeúticas para combatir la infección por este patógeno respiratorio.