Características clínicas y microbiológicas de la enfermedad neumocócica invasiva pediátrica en Barcelona en la era de la vacuna heptavalente conjugada

Abstract

La enfermedad neumocócica invasiva (ENI) constituye un problema grave de Salud Pública en la edad infantil, con una morbimortalidad considerable. En los últimos años se han introducido vacunas adecuadas para la edad infantil (año 2001:vacuna heptavalente conjugada, PCV7, año 2010:vacunas decavalente y trecevalente conjugadas). Desde la comercialización de la PCV7 se ha observado una emergencia de la ENI por serotipos no incluidos en la PCV7 (SNV) en nuestro medio. Esta tesis pretende a partir del análisis de la ENI que ha tenido lugar en los últimos años en nuestro medio (cuando la PCV7 era la única vigente) en una área sin vacunación sistemática, identificar los factores clínicos y microbiológicos asociados a la emergencia de ENI por SNV. Los objetivos de la tesis son: determinar la incidencia de ENI en menores de 5 años en nuestro medio, sus principales características clínicas y microbiológicas y las características clínicas y moleculares de la ENI producida por el serotipo 19A. Los 2 artículos publicados que componen la tesis y que permiten contestar estos objetivos son: 1/Clinical presentation of invasive pneumococcal disease in Spain in the era of heptavalent conjugate vaccine (Pediatr Infect Dis J. 2012; 31(2):124-8) y 2/ Emergence of invasive pneumococcal disease caused by multidrug-resistant serotype 19A among children in Barcelona (J Infect.2009; 59(2):75-82). El primer artículo expone un estudio prospectivo en el que se incluyen los niños < 5 años con ENI diagnosticados en los hospitales Sant Joan de Déu y Vall d’Hebron. La recogida se hizo durante 3 años consecutivos (2007-2009). Se incluyen pacientes diagnosticados por cultivo y/o PCR. Los principales resultados fueron:se incluyeron 319 pacientes, con una media de edad de 29.6 meses. Comparando las incidencias del 2007 y 2009 (76.2 y 109.9 casos/100000 habitantes,respectivamente) se observa un incremento del 44%. La principal manifestación clínica fueron las neumonías (79.6%), seguido de las meningitis (9.1%) y bacteriemias (7.8%). El diagnóstico se hizo por cultivo en 38.6% pacientes y en 61.4% por PCR en tiempo real. Pudo hacerse el serotipado en 300 casos, 91% eran SNV. El serotipo más frecuente fue el 1 (20.7%), seguido del 19A (15.7%) y el 3(12.3%). Una concentración mínima inhibitoria a la penicilina ≥ 0.12 g/ml se detectó en 34.4%. El secuenciotipo 306 expresando el serotipo 1 fue el más frecuente (20.3%). El segundo artículo se centra en la caracterización del 19A. Este serotipo se asocia a multirresistencia a antibióticos por lo que su estudio es relevante. Se trata de un estudio prospectivo realizado entre 1997 y 2007 en el que se incluyen los niños < 18 años con ENI por 19A del Hospital Sant Joan de Déu. Los principales resultados fueron:comparando la época prevacunal (1997-2001) con la vacunal inicial (2002-2004) y la vacunal tardía (2005-2007) se observa un incremento de ENI causada por 19A: 1.7% vs 14.8% vs 21.9% respectivamente (p:0.002). Todos los 19A aislados en la época prevacunal fueron sensibles a la penicilina, mientras que en la vacunal tardía, 44% eran resistentes (p:0.01). Se detectaron 15 secuenciotipos diferentes expresando el 19A, 10 de los cuales eran secuenciotipos preexistentes asociados al 19A, incluyendo los multirresistentes ST320 y ST276. Las principales conclusiones de la tesis son: -La ENI continúa aumentando en Barcelona, la incidencia es mayor que la descrita previamente debido a la baja sensibilidad del cultivo. -Los SNV fueron los responsables del 91% de los casos de ENI y la neumonía fue el principal diagnóstico. -El 19A se está extendiendo rápidamente y se está convirtiendo en una causa importante de ENI en la era vacunal. -El aumento del 19A se relaciona con la emergencia de clones sensibles y resistentes, varios de ellos relacionados con clones multirresistentes conocidos.

Clinical and microbiological characteristics of pediatric invasive pneumococcal disease in Barcelona in the era of heptavalent conjugate vaccine

The aim of this doctoral thesis is to analyze the rate of incidence, clinical presentation, serotype, and clonal distribution of invasive pneumococcal disease (IPD) in the era of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) in Barcelona and to describe the epidemiology of IPD caused by Streptococcus pneumoniae serotype 19A. The 2 published articles that compose the thesis are: 1/Clinical presentation of invasive pneumococcal disease in Spain in the era of heptavalent conjugate vaccine (Pediatr Infect Dis J. 2012; 31(2):124-8) and 2/ Emergence of invasive pneumococcal disease caused by multidrug-resistant serotype 19A among children in Barcelona (J Infect.2009; 59(2):75-82). The first paper describes a prospective study comprising all children <5 years with IPD who were managed in 2 tertiary-care pediatric hospitals during 3 years (2007-2009). The diagnosis was made by positive culture and/or by real-time PCR. In this study, 319 patients were included. Comparing rates in 2007 and 2009 an increase of 44% was observed. The main clinical presentation was pneumonia (79.6%). Serotype study was performed in 300 episodes and 91% were non-PCV7 serotypes. The most frequent serotypes were 1 (20.7%), 19A (15.7%) and 3 (12.3%). Sequence type 306 expressing serotype 1 was the most frequent clonal type detected (20.3%). The second paper describes the clinical and molecular epidemiology of serotype 19A. This is a prospective study that includes all children <18 years with IPD caused by 19A who were admitted to a Children’s Hospital in Barcelona (1997-2007).Serotyping, antibiotic susceptibility and clonal analysis were performed. Comparing the pre-vaccine period (1997-2001) with the early vaccine period (2002-2004) and the late vaccine period (2005-2007) there was an increase of IPD caused by 19A. All 19A isolated in the pre-vaccine and early vaccine periods were penicillin susceptible, while in the late vaccine period, 44% were penicillin nonsusceptible (p:0.01).A clonal analysis revealed 15 different sequence types expressing serotype 19A.10 of them were pre-existing STs associated with 19A including the multidrug-resistant ST 320 and ST276. The main conclusions of the thesis are: -IPD continues to increase in Barcelona. -Non-PCV7 serotypes were responsible for 91% of episodes and pneumonia was the main clinical presentation. -There was an increase of IPD caused by 19A which was mainly related with the emergence of pre-existing clones several of them closely related with.