Caracterización de la respuesta inflamatoria en la neumonía comunitaria grave. Efecto de los corticoides en la contención de dicha respuesta y en el curso evolutivo de la infección

Abstract

La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) continúa siendo en la actualidad una enfermedad potencialmente grave, que con frecuencia presenta una evolución desfavorable, a pesar del tratamiento antibiótico adecuado. La hipótesis de la tesis plantea que es posible monitorizar la respuesta inflamatoria que tiene lugar durante la NAC y, que dicha respuesta, puede ser influenciada por los antibióticos utilizados en su tratamiento, así como modulada mediante una terapia adyuvante con corticoides. Con la intención de demostrar esta hipótesis, se desarrollaron dos estudios prospectivos y un ensayo randomizado. En el primer estudio, se incluyeron consecutivamente 38 pacientes que ingresaron con NAC con extensa afectación radiológica e insuficiencia respiratoria. En todos ellos, se realizó una determinación seriada de citocinas (TNF-alfa, IL-1beta, IL-6, IL-8 e IL-10) en el momento del ingreso y en los días 1, 2, 3, 5 y 7 de tratamiento. En el segundo estudio, se incluyeron consecutivamente 52 pacientes con neumonía neumocócica. En este estudio, se comparó la respuesta inflamatoria en los pacientes tratados con beta-lactámicos con aquellos que recibieron terapia combinada: beta-lactámicos más fluoroquinolona. En todos los pacientes, se realizó una determinación seriada de citocinas en sangre. Finalmente, se llevó a cabo un ensayo randomizado, doble ciego, metilprenisolona vs placebo, en el que se incluyeron 56 pacientes con NAC con extensa afectación radiológica e insuficiencia respiratoria. Todos los pacientes recibieron tratamiento con ceftriaxona y levofloxacino, y de manera randomizada y doble ciego, se administró un bolus de metilprednisolona o placebo, 30 minutos antes del inicio del antibiótico seguido de una pauta descendente de nueve días de duración. Los resultados de la tesis sugieren que es posible detectar la presencia de las citocinas estudiadas en sangre venosa. Sin embargo, sólo las citocinas IL-6, IL-8 e IL-10 fueron detectadas en todos los pacientes con neumonía en el momento del ingreso, con un rápido descenso a las 48 horas que coincidió con la defervescencia clínica. Respecto a la relación entre respuesta inflamatoria y pronóstico de la neumonía, las concentraciones iniciales de citocinas fueron superiores y se mantuvieron más tiempo elevadas en los pacientes que evolucionaron desfavorablemente. Entre los objetivos de la tesis se incluía estudiar el impacto del tratamiento antibiótico sobre la respuesta inflamatoria en la neumonía neumocócica. Los resultados de la tesis muestran que la terapia combinada (beta-lactámico y fluoroquinolona) produjo un descenso más rápido de las concentraciones de IL-6 a las 48 horas de tratamiento. Finalmente, el objetivo principal de la tesis fue demostrar que la asociación de corticoides como terapia adyuvante anti-inflamatoria en el tratamiento de la NAC podría ser beneficiosa. Los resultados de la tesis muestran que en pacientes con NAC que ingresaron con insuficiencia respiratoria y una extensa afectación radiológica, la administración de metilprednisolona en combinación con el tratamiento antibiótico se asoció a mejor evolución de varias variables clínicas como el cociente pO2/FiO2, la resolución radiológica y la escala del “time to resolution of morbidity” (TRM), así como a una reducción de la necesidad de ventilación mecánica. El efecto beneficioso de los corticoides sobre el curso clínico se reflejó asimismo en el comportamiento de los marcadores inflamatorios. Las concentraciones en sangre de IL-6 y proteína C reactiva fueron inferiores y disminuyeron más rápidamente en los pacientes tratados con metilprednisolona.

The community-acquired pneumonia (CAP) remains an important cause of disease worldwide. Despite advances in diagnostic methods and antibiotic treatment, the morbidity and mortality of NAC remain high. The hypothesis of the thesis suggests that it is possible to monitor the inflammatory response that occurs during the NAC and that this response may be influenced by antibiotics used to treat it, and modulated by adjuvant therapy with corticosteroids. In order to demonstrate this hypothesis, we developed two prospective studies and a randomized trial. In the first study, a total of 38 consecutive patients with CAP and with extensive radiographic involvement and respiratory failure were prospectively included. For all cases, serial determination of cytokines (TNF- alpha, IL-1beta, IL-6, IL-8 and IL-10) were obtained at the time of admission and on days 1, 2, 3, 5 and 7 of treatment. In the second study, 52 consecutive patients with pneumococcal pneumonia were prospectively included. Concentrations of circulating were determined for all patients. To asses the effects of treatment on the systemic expression of cytokine production, patients were divided into two groups: those initially treated only with beta-lactam (beta-lactam group) and those initially treated with combination therapy including beta-lactams plus fluoroquinolone (combination therapy group). Finally, we conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, which included 56 patients admitted with CAP and with extensive radiographic involvement and respiratory failure. All patients were treated with ceftriaxone and levofloxacin, and were randomly assigned to treatment with corticosteroid therapy, administered in the form of a methyl-prednisolone bolus given prior to antibiotic treatment followed by a tapering of nine days. The results of the thesis suggest that all studied cytokine, except for IL-1beta, could be detected in venous blood. However, only the cytokines IL-6, IL-8 and IL-10 were detected in all patients with pneumonia on admission, with a significant decrease at 48 hours that correlate with the clinical defervescence. Regarding the relationship between inflammatory response and prognosis of pneumonia, the initial concentrations of cytokines were higher and remained elevated longer in patients who poor outcome. Finally, the main objective of the thesis was to demonstrate that the use of corticosteroids as an adjunct therapy for pneumonia could prevent an excessive inflammatory response, improving the prognosis of more severe episodes of CAP. The results of the tesis show that in patients with CAP admitted with respiratory failure and extensive radiographic involment, the administration of methyl-prednisolone in combination with antibiotic treatment was associated with better outcomes of several clinical variables as the ratio pO2/FiO2, radiological resolution and scale “time to resolution of morbidity” (TRM), and a reduced need for mechanical ventilation. The beneficial effect of corticosteroids on the clinical course was also reflected in the behavior of inflammatory markers. Blood concentrations of IL-6 and C- reactive protein were lower and quickly reduced in patients treated with methyl-prednisolone.