Mathematical models and multiscale simulations of cellular secretion processes

Abstract

Exocytosis is the cellular process whereby a product such as a hormone or a neurotransmitter is released as a response to stimulation. There are a lot of exocytotic cells in mammals, and each cell type has their specific subcellular mechanisms, needed to achieve the final substance release. Therefore, unveiling the role of subcellular mechanisms in secretion processes is highly relevant to understand disease evolution and possible therapies.

The efficiency of the coupling between stimulus and secretion is mainly managed by an intracellular Ca2+ signal. In the present thesis, a modeling approach of Ca2+-triggered secretion is presented for some different cellular types. In particular, cells with different characteristic time scales were chosen in order to discuss about a multiscale approach for studying spatiotemporal features of secretion processes. The object of this piece of research ranges from a short temporal scale (fast secretion) up to a long temporal scale (slow secretion). The study also discuss the intermediate temporal scale, and the joining point between theoretical methodologies. Cellular Ca2+ and secretion dynamics have been studied in the abovementioned timescales for the calyx of Held presynaptic terminal, the pancreatic alpha cell, and the adrenal chromaffin cell, respectively. The aim of this work has been twofold: first, to develop mathematical models that follow actual sub-cellular mechanisms involved in secretion, and second, to make simulations on these models in order to reproduce the experimentally observed Ca2+ and secretory behaviour. The ultimate goal is to propose common methodologies and algorithms to support the theoretical approach for studying multiscale cellular processes.

Exocitosis es el proceso celular por el cual un producto, sea una hormona o un neurotransmisor, es liberado en respuesta a un estímulo. Existen muchas células exocitóticas en los mamíferos y cada una de ellas posee sus mecanismos específicos para llevar a cabo esta función. Por esta razón, es de gran relevancia descubrir cuáles son los mecanismos intracelulares involucrados en el proceso de secreción para comprender la evolución y posibles terapias asociadas a las enfermedades.

La eficiencia del acople entre el estímulo y la secreción celular es controlada por una señal de Ca2+ intracelular. En esta tesis se presenta una investigación teórica de modelado sobre la secreción controlada por Ca2+ para diferentes tipos celulares. En particular, se han escogido células con diferentes tiempos característicos para darle un enfoque multiescala al estudio. Cada tipo celular presenta características espacio-temporales específicas involucradas en la secreción. El estudio cubre desde una escala temporal corta (secreción rápida) hasta una escala temporal larga (secreción lenta), discutiendo también la escala intermedia que provee el punto de convergencia entre las metodologías empleadas. Para estudiar estas escalas temporales, se han escogido la terminal presináptica del cáliz de Held, la célula alfa de páncreas y la célula cromafin de glándulas suprarrenales, respectivamente.

Los principales objetivos del trabajo han sido: Primero, proponer modelos matemáticos de los mecanismos intracelulares reales que participan en la secreción para cada tipo celular, y segundo, desarrollar simulaciones que logren reproducir el comportamiento fisiológico del Ca2+ y la secreción celulares. La perspectiva se orienta a proponer metodologías y algoritmos multiescala que puedan ser comunes para el estudio teórico de los procesos celulares.