The link between the centrosome, TSC disease and epithelial differentiation

Abstract

Studies of the role of tuberous sclerosis complex (TSC) proteins (TSC1/TSC2) in pathology have focused mainly on their capacity to regulate translation and cell growth, but their relation with alterations of cellular structures and the cell cycle is not yet fully understood. The transforming acidic coiled-coil (TACC) domain-containing proteins are central players in structures and processes involving the microtubule network. Here, TACC3 interactome mapping identified TSC2 and 15 other proteins, including TACC homo and heterodimers, and two evolutionary conserved interactors (ch-TOG/CKAP5 and FAM161B). TACC3 and TSC2 co-localize and co-purify with components of the nuclear envelope, and their deficiency causes morphological alterations of this structure. During cell division, TACC3 is necessary for the proper localization of phospho-Ser939 TSC2 at the spindle poles and cytokinetic bridges. Consistently, abscission alterations and increased frequency of binucleated cells were observed in Tacc3- and Tsc2-deficent cells relative to controls. In regulating cell division, TSC2 acts epistatic to TACC3 and, in addition to canonical TSC/mTOR signaling and cytokinetic associations, converges to the early mitotic checkpoint mediated by CHFR. Our findings link TACC3 to novel structural and cell division functions of TSC2, which may provide additional explanations of the clinical and pathological manifestations of lymphangioleiomyomatosis disease and TSC syndrome, including the greater clinical severity associated with TSC2 germline mutations relative to TSC1.

<I>"ESTUDI DE LA CONNEXIÓ ENTRE EL CENTROSOMA, L'ESCLEROSI TUBEROSA I LA DIFERENCIACIÓ EPITELIAL"<br/><br/>TEXT:<br/><br/>La major part dels estudis realitzats per tal d'esbrinar les funcions de les proteïnes TSC1 i TSC2 causants de l'Esclerosi Tuberosa (TSC) s'han centrat en la seva capacitat de regular la transcripció i el creixement cel·lular, però la seva relació amb alteracions d'estructures cel·lulars i el cicle cel·lular no estan ben determinades. Les proteïnes TACC tenen un paper primordial en estructures i processos relacionats amb les xarxes de microtúbuls (MTs). En aquest estudi hem realitzat un mapatge d'interaccions centrat en TACC3 i hem identificat TSC2 i 15 proteïnes més, com són els homo- i heterodímers de TACC, i dues proteïnes (ch-TOG/CKAP5 i FAM161B), la interacció de les quals està conservada entre espècies. TACC3 i TSC2 co-localitzen i co-purifiquen amb components de l'embolcall nuclear i la seva deficiència dóna lloc a alteracions d'aquesta estructura. Al llarg de la divisió cel·lular, TACC3 és necessària per a la localització de phospho-Ser939-TSC2 als pols del fus mitòtic i al punt de divisió de citocinesi. En concordança, cèl·lules deficients en Tacc3 i Tsc2 presenten un retràs en la citocinesi i una elevada freqüència de cèl·lules binucleades. Pel que fa a la regulació del cicle cel·lular, TSC2 actua de forma epistàtica sobre TACC3 i, a més de la seva funció de senyalització en la via TSC/mTOR i les associacions amb la citocinesi, convergeix amb el punt de regulació temprà de mitosi mediat per CHFR. Els nostres resultats relacionen TACC3 amb noves funcions estructurals i de divisió cel·lular per part de TSC2, la qual cosa podria proporcionar noves explicacions a les manifestacions clíniques i patològiques de la limfangioleiomiomatosi (LAM) i TSC. </I>