Chemoenzymatic synthesis of sugar-related polyhydroxylated compounds, iminocyclitols and their derivatives as glycosidase inhibitors

dc.contributor
Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica
dc.contributor.author
Concia, Alda Lisa
dc.date.accessioned
2013-05-24T10:30:54Z
dc.date.available
2014-03-09T06:45:04Z
dc.date.issued
2013-03-08
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/113239
dc.description.abstract
Section 1 (Introduction) is a comprehensive review of the subjects discussed in this thesis: biocatalysis, aldolases and iminocyclitols. It contains a description of the application of dihydroxyacetone phosphate (DHAP) and dihydroxyacetone (DHA) utilizing aldolases to the chemoenzymatic synthesis of bioactive compounds and an introduction to the structure, biological activities and synthesis of iminocyclitols. Recent bibliographic references are included at the end of the section. Section 2 (Objectives) outlines the aims of this thesis. Section 3 (Results and discussion) describes the studies carried out in this thesis. Bibliographic references are included as an overview of previous results and to support our statements at the end of each chapter. - Section 3.1 deals with the application of D-fructose-6-phosphate aldolase in organic chemistry. It describes the chemoenzymatic preparation of polyhydroxylated compounds, sugars 1-deoxy-D-xylulose and 1-deoxy-D-ido-hept-2-ulose and iminocyclitols 1-deoxynojirimycin, 1-deoxymannojirimycin and N-alkylated derivatives, 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinitol and 1,4,5-trideoxy-1,4-imino-D-arabinitol. An unprecedented methodology, having as a key step a novel enzymatic aldol addition reactions catalyzed by D-fructose-6-phosphate aldolase, is presented. - Section 3.2 presents the cascade chemical-enzymatic synthesis of a collection of novel 1,4-dideoxy-1,4-imino-D- and -L-arabinitol (DAB and LAB) 2-aminomethyl derivatives including 2-oxopiperazine conjugates which have an interest as potential glycosidase inhibitors. - Section 3.3 describes the chemoenzymatic synthesis of novel polyhydroxylated pyrrolizidines of the family of casuarines by means of an asymmetric strategy based on cascade aldol additions catalyzed by dihydroxyacetone phosphate (DHAP) and dihydroxyacetone (DHA) aldolases. - Section 3.4 describes the methodology and results of the preliminary in vitro assays for glycosidases inhibition activity of some of the compounds synthetized during the course of this thesis. Section 4 (Experimental) describes the procedure for the experimental work carried out in this project. 1H and 13C NMR spectra can be found in the attached CD.
eng
dc.description.abstract
La reacción aldólica es uno de los métodos más útiles y potentes para la formación de enlaces carbono carbono que permite, simultáneamente, la funcionalización y generación de nuevos centros estereogénicos adyacentes. Las aldolasas dependientes del fosfato de dihidroxiacetona (DHAP) catalizan estereoselectivamente la adición aldólica de DHAP a una gran variedad de aldehídos aceptores y han sido objeto de numerosos estudios que demuestran su utilidad como catalizadores en síntesis orgánica asimétrica. La principal limitación de esta clase de aldolasa es su estricta especificidad por el sustrato dador, la DHAP, que es un reactivo costoso y químicamente inestable. Por ello, los estudios dirigidos a la eliminación de la necesidad de la utilización de DHAP mediante estrategias de ingeniería de reacción, evolución dirigida, o a través del descubrimiento de nuevas enzimas naturales, son de gran interés. En este contexto el descubrimiento de la D-fructosa 6-fosfato aldolasa (FSA), una enzima natural que acepta dihidroxiacetona (DHA) como dador, ha sido de enorme importancia. El objeto de esta tesis es la aplicación de aldolasas dependientes de DHA y DHAP a la síntesis de compuestos quirales bioactivos. Los iminociclitoles son una clase de glicomiméticos muy atractivos en química médica ya que poseen actividad inhibidora de glicosidasas y glicosiltransferasas y, por tanto, con un vasto potencial terapéutico para el tratamiento de enfermedades como diabetes, infecciones virales y cáncer, entre otras. En este trabajo se describe una metodología quimioenzimática para la preparación de desoxiazúcares e iminociclitoles cuyas etapas clave son nuevas adiciones aldólicas estereoselectivas de dihidroxiacetona (DHA) e hidroxiacetona (HA) a diferentes aldehídos catalizadas por FSA. Mediante esta estrategia se han obtenido los iminociclitoles 1-deoxinojirimicina, 1-deoximannojirimicina y sus derivados N-alquilados, 1,4-dideoxi-1,4-imino-D-arabinitol y 1,4,5 trideoxi-1,4-imino-D-arabinitol y los desoxiazúcares 1-deoxi-D-xilulosa y 1 deoxi-D-ido-hept-2-ulosa. El 1,4-dideoxi-1,4-imino-D-arabinitol (DAB) y su enantiómero (LAB) son pirrolidinas polihidroxiladas con una amplia actividad inhibidora de varias glicosidasas. Las pirrolizidinas polihidroxilados son una clase de iminociclitoles bicíclicos que también poseen una importante actividad biológica. En este trabajo se presenta una estrategia quimioenzimática que emplea aldolasas dependientes de DHA y DHAP, para la síntesis de DAB y LAB, de una colección de sus derivados 2-aminometílicos y conjugados 2 oxo-piperazinicos y de nuevas pirrolizidinas polihidroxiladas de la familia de las casuarinas, todos con potencial actividad inhibidora de glicosidasas.
spa
dc.format.extent
197 p.
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Universitat de Barcelona
dc.rights.license
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dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Catàlisi
dc.subject
Catálisis
dc.subject
Catalysis
dc.subject
Sucres
dc.subject
Azúcares
dc.subject
Sugars
dc.subject
Aldolasa
dc.subject
Fructose-bisphosphate aldolase
dc.subject.other
Ciències Experimentals i Matemàtiques
dc.title
Chemoenzymatic synthesis of sugar-related polyhydroxylated compounds, iminocyclitols and their derivatives as glycosidase inhibitors
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
547
cat
dc.contributor.director
Joglar Tamargo, Jesús
dc.contributor.codirector
Clapés Saborit, Pere
dc.contributor.tutor
Rabanal Anglada, Francesc
dc.embargo.terms
12 mesos
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.identifier.dl
B. 14587-2013


Documentos

ALC_PhD_THESIS.pdf

3.498Mb PDF

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