Administració oral de fàrmacs poc solubles mitjançant el disseny de solucions i suspensions sòlides

Abstract

En la actualitat, la gran majoria de les noves entitats químiques emergents, són entitats químiques amb una permeabilitat acceptable però amb una absorció molt limitada degut a la seva baixa solubilitat (Classe II segons BCS). Per aquest motiu, la investigació i el desenvolupament de noves entitats químiques ha avançat en l’estudi i la selecció de formulacions basades en solucions i suspensions sòlides. Aquestes formulacions s’aconsegueixen quan el principi actiu es presenta en forma de solució ò suspensió molecular englobat en un excipient o bé una mescla d’excipients vehiculitzants. Això pot ésser molt avantatjós alhora de millorar la solubilitat del principi actiu.

Aquesta tesi doctoral, fruit de la col•laboració entre varies disciplines, per tal d’aconseguir formulacions viables i millorades que continguin molècules de Classe II (segons BCS), es centra en els aspectes galènics d’aquest estudi, la metodologia emprada per destriar i caracteritzar formulacions viables, el canvi d’escala, la producció de mostres per a estudis “in vivo” i la transformació final de totes aquestes tasques de pre-formulació inicial en l’elaboració de formes farmacèutiques.

En els estudis experimentals duts a terme s’ha realitzat un cribratge ràpid de formulacions binàries i ternàries per l’estudi de solucions i suspensions sòlides mitjançant tècniques innovadores i eficients. S’ha comprovat que les tècniques de cribatge ràpid a escala de laboratori emprant la premsa per fusió i el “solvent casting” són viables i representatives, de forma qualitativa, dels resultats que s’obtenen per tècniques d’extrusió per fusió i fins hi tot dels resultats “in vivo”. La tècnica de “solvent casting” miniaturitzat permet, de forma eficient, solventar el repte d’analitzar una combinatòria molt elevada de mostres per trobar possibles formulacions candidates.

S’ha demostrat també, la viabilitat industrial de les formulacions obtingudes en el cribratge, així s’han ratificat la relació dels resultats, a nivell qualitatiu, de l’estudi del cribratge amb els estudis “in vivo”

Posteriorment s’han emprat els resultats d’aquest cribratge per l’elaboració de formes farmacèutiques que permetin l’administració oral de fàrmacs poc solubles de forma estable, segura i eficaç. L’estudi extens del capítol 2 ha demostrat la viabilitat de l’elaboració de formes farmacèutiques, tant d’alliberació immediata com controlada, que continguin solucions o suspensions sòlides, tant de tipus sòlid com semisòlid, que han demostrat una millora de la solubilitat del principi actiu.

At present, the vast majority of new chemical entities emerging have acceptable permeability but a very limited absorption due to its low solubility (according to BCS Class 2). For this reason, research and development of new chemical entities has advanced the study and selection of formulations based on solid solutions and solid suspensions. These formulations are obtained when the active ingredient is in the form of a solution or a suspension embedded molecularly into an excipient or mixture of excipients. This can be extremely advantageous to improve the solubility of the active ingredient. This thesis is the result of collaboration between various disciplines, to achieve viable and improved formulations containing class 2 molecules (as BCS), and focuses on formulation aspects of this study, the methodology used to screen and characterize viable formulations, the scale-up, manufacturing of samples for “in vivo" studies and finally moving these concepts to the development of dosage forms. In the experimental studies, rapid screening of binary and ternary formulations for the study of solid solutions and suspensions using innovative and efficient techniques were carried out. It has been proven that the rapid screening techniques at laboratory scale using the melt press and "solvent casting" are viable and representative, qualitatively, of the results obtained by extrusion techniques. We also demonstrated the feasibility of industrial formulations obtained in the screening, and have confirmed the relation of the results, qualitatively; to the "in vivo" studies. Subsequently the results of the screening were the basis for the development of dosage forms that allowed oral administration of low solubility drugs that were proven stable.