Avances en el diagnóstico, etiopatogenia y pronóstico de la hipertensión portal no cirrótica

Abstract

Las enfermedades vasculares hepáticas son enfermedades raras que causan hipertensión portal no cirrótica. Dentro ellas se incluyen la hipertensión portal idiopática (HTPI) y el Síndrome de Budd-Chiari (SBC). La etiopatogenia de la HTPI es desconocida. La HTPI está infradiagnosticada ya que no existe un test diagnóstico positivo para la HTPI y suele ser diagnosticada de forma errónea de cirrosis. Además existen pocos estudios que evalúen la etiopatogenia de la HTPI o el pronóstico a largo plazo del SBC.

HIPÓTESIS DE LA TESIS. Los datos del cateterismo hepático (GPVH) y la elastografía de transición (ET), así como las nuevas técnicas metabolómicas pueden mejorar el diagnóstico de la HTPI. Asimismo, pueden existir alteraciones genéticas con un papel relevante en la etiopatogenia de la HTPI. El pronóstico a largo plazo de pacientes con SBC es bueno y es posible identificar variables clínicas que permitan identificar pacientes con peor pronóstico y que se beneficiarían de tratamientos más invasivos.

OBJETIVOS. Determinar el papel de variables genéticas, moleculares y clínicas en el diagnóstico y etiopatogenia de la HTPI. Determinar el pronóstico a largo plazo en el SBC y sus factores asociados.

METODOLOGÍA. Se estudiaron amplias cohortes de pacientes con HTPI y con SBC. Se evaluaron de forma retrospectiva los datos clínicos, la hemodinámica hepática y sistémica y la elastografía de transición de pacientes de HTPI. Con muestras de plasma y sangre de los pacientes con HTPI se realizaron los estudios transversales de metabolómica y de mutaciones del gen de la BMPR2, respectivamente. Se evaluaron los datos clínicos de una amplia cohorte de pacientes incidentes con SBC diagnosticados en un corto periodo de tiempo, recogidos prospectivamente y seguidos de forma homogénea.

RESULTADOS. Los pacientes con HTPI presentan un GPVH medio de 7.0±3.0mmHg y una ET de 8.4±3.3kPa. Estos valores fueron significativamente superiores al de los pacientes con trombosis portal no cirrótica y significativamente inferiores a los de los pacientes con cirrosis e hipertensión portal. El análisis metabolómico permitió una clara separación de los pacientes con HTPI de los pacientes con cirrosis mediante un perfil metabolómico de 28 metabolitos y de los pacientes HTPI de los controles sanos mediante un perfil metabolómico de 31 metabolitos. Ninguno de los pacientes con HTPI incluidos en el estudio presentó mutaciones en el gen BMPR2. En pacientes con SBC la probabilidad actuarial de morir o recibir un tratamiento invasivo fue de 55%, 69% y 71% a 1, 3 y 5 años respectivamente. El score de Rotterdam fue la variable que mejor predecía la supervivencia libre de intervención. La supervivencia global a 1, 3 y 5 años fue de 88%, 79% y 74% respectivamente; y el score de BCS-TIPS PI fue el parámetro basal que mejor la predecía. En los pacientes con TIPS, tanto la supervivencia global y la supervivencia libre de TH a los 5 años fue del 72%. El score de BCS-TIPS PI fue el único factor asociado de forma independiente a ambas supervivencias.

CONCLUSIONES. El GPVH y ET son herramientas valiosas para el diagnóstico de pacientes con HTPI. En un paciente con hipertensión portal el hallazgo de un GPVH y una ET anormal pero por debajo de los dinteles descritos para hipertensión portal sinusoidal clínicamente significativa en la cirrosis debe hacernos sospechar la presencia de una HTPI. El perfil metabolómico permite diferenciar de forma no invasiva la HTPI de la cirrosis y de los controles sanos. Las mutaciones del gen de la BMPR2 no parecen estar implicadas en la etiopatogenia de la HTPI. Los pacientes con SBC que reciben un tratamiento escalonado tienen un buen pronóstico a largo plazo.

Idiopathic portal hypertension (IPH) and Budd-Chiari syndrome (SBC) are rare diseases that cuase non-cirrhotic portal hypertension. Advances in their knowledge are hampered by the small number of incident cases, and the difficulties for an accurate diagnosis. Etiology of IPH is unknown and its diagnosis is difficult becuase the lack of a positive test. Moreover, there are few studies that evaluated prognosis of BCS and most of them are retrospective.

Aims of the thesis were: 1) to asses the role of hepatic vein cathetherization (HVPG), transient elastography (TE) in the diagnosis of IPH 2) to asses the role of metabolomic analysis in the diagnosis of IPH, 3) to evaluate the role of BMPR2 gene mutations in the etiology of IPH, 4) to to assess long-term outcome in a recent cohort of BCS patients managed by a step-wise approach.

Results. Patients with IPH had a mean HVPG of 7.0±3.0mmHg and a mean TE of 8.4±3.3kPa. HVPG and TE were significantly higher in IPH patients compared to those with NCPVT and significant lower compared to those with cirrhosis and portal hypertension. We found a metabolomic profile with 28 metabolites that clearly differenciates IPH and cirrhosis, and a 31-metabolites metabolomic profile that differenciates IPH and healthy volunteers. None of our IPH patients had BMPR2 gene mutations. In patients with BCS intervention-free survival rates at 1 and 5-years were 45% and 29%, respectively and Rotterdam score the best variable to predict it. Overall survival rates at 1 and 5-year were 88% and 74%, respectively and BCSTIPS PI score was the best variable to predict it.

Conclusions. Patients with IPH, despite unequivocal signs of portal hypertension, have HVPG and TE lower than the cut-off for clinical significant portal hypertension in cirrhosis. These findings oblige to formally rule-out IPH in the presence of signs of portal hypertension. We found a metabolomic profile that clearly differentiate patients with IPH from cirrhosis and healthy subjects, hence metabolomic analysis appears to be a valuable tool for the noninvasive diagnosis of IPH. Our results suggest that mutations in BMPR2 are not involved in the pathogenesis of IPH. Patients with BCS managed with a step-wise treatment have a good long-term prognosis.