Estudio de expresión de las proteasas implicadas en los mecanismos de invasión, progresión y metástasis del cáncer de próstata

Abstract

HIPOTESIS Y OBJETIVOS:<br/><br/>Basándonos en estudios previos realizados en otros modelos tumorales, en los que se han demostrado la presencia de proteasas relacionadas con los mecanismos de invasión, progresión y metástasis, planteamos como hipótesis de trabajo que en la progresión del carcinoma prostático, desde las lesiones preinvasivas hasta la fase metastásica, intervienen distintas proteasas, encargadas de facilitar la invasión de la matriz extracelular. La expresión de algunas de estas proteasas puede además ser útil como factor pronóstico de la evolución del carcinoma de próstata.<br/><br/>Para comprobar experimentalmente esta hipótesis se pretenden alcanzar los siguientes objetivos:<br/> <br/>1) Evaluar la expresión de proteasas Catepsinas B y L, Hepsina y Maspina, así como la expresión de marcadores relevantes, como el receptor de andrógenos y el antígeno Ki-67, en los diferentes estadios de progresión del carcinoma prostático (tejido normal, PIN Alto grado, carcinoma invasivo)<br/><br/>2) Correlacionar la expresión de dichas proteasas con parámetros clínico-patológicos ( PSA sérico previo al tratamiento, Grado de Gleason, estadio patológico, progresión...)<br/><br/>3) Establecer las posibles utilidades diagnósticas y clínicas de la determinación de la expresión de dichas proteasas en el carcinoma de próstata, y su valor como marcadores pronósticos de la enfermedad.<br/><br/>MATERIAL Y METODOS:<br/><br/>El estudio se ha realizado a partir del análisis de 60 muestras compuestas por:<br/><br/>a) 60 adenocarcinomas, obtenidos de 60 piezas de prostatectomia radical, correspondientes a tumores primarios, intervenidos en el Servicio de Urología del Hospital Clínico y Provincial de Barcelona.<br/><br/>b) Tejido prostático normal, Hiperplasia Benigna de próstata y focos de Neoplasia Intraepitelial Prostática de Alto Grado (PIN) adyacentes a las áreas de tumor, así como dos muestras de metástasis ganglionares, fueron también estudiados con propósitos descriptivos.<br/>Se elaboraron dos matrices titulares y se procedio al estudio de expresión de las proteasas mediante técnicas de inmunohistoquímica.<br/><br/>CONCLUSIONES:<br/><br/>1) La catepsina B se expresa en lesiones preinvasivas y en el cáncer de próstata. La asociación entre su sobrexpresión y un elevado grado de Gleason, permiten suponer que esta protesasa es secretada profusamente por los tumores pobremente diferenciados, confiriendo mayor agresividad a los mismos.<br/><br/>2) La sobrexpresión de CB en el compartimiento epitelial podría estar relacionada con la progresión de la enfermedad, sin embargo, su sobrexpresión en el estroma se comporta como un factor independiente de buen pronóstico, lo que puede denotar una función de defensa a la invasión tumoral en este compartimento.<br/><br/>3) La catepsina L se expresa en el cáncer de próstata. Parece ser que su sobrexpresión podría conferir mayor agresividad a los tumores pobremente diferenciados. Su positividad en el endotelio vascular sugiere su participación en los fenómenos de angiogénesis.

<I>INTRODUCTION:<br/><br/>Prostate cancer progression is a stepwise process in which malignant cells have to invade the surrounding tissue, penetrate blood vessels and ultimately deposit on distant sites thus forming metastases. Invasion mechanisms include breaching the extracelullar matrix (ECM) and the basal membranes, so these cells often express proteolytic enzymes (proteases) whereby the ECM components are degraded1. Usually, the capability of the tumour cells to invade depends on the imbalance between these enzymes and their inhibitors, thus the aggressiveness of a particular tumour may be related to the preponderance of the protease over its inhibitor2.<br/><br/>Cathepsins are lysosomal cystein proteases, thought to be involved in tumour invasion mechanisms due to their extracellular matrix-degrading properties. The aim of this study is to asses the expression of these proteases in prostate cancer and their possible association with clinical and pathological parameters of this condition.<br/><br/>METHODS: <br/><br/>Two Tissue microarrays comprised of 55 radical prostatectomy specimens were constructed. The expression of Cathepsin B, L, Maspin, Hepsin, Ki-67 and androgen receptor antigen was assessed in benign prostatic tissue, high grade PIN and prostate cancer using the Envision/Peroxidase immunohistochemistry technique. Chi Square, Fischer' test, T test, Kaplan-Meyer, Long Rank test and Cox proportional hazards model were used for the statistical analysis.<br/><br/>CONCLUSIONS:<br/><br/>Overall, Cathepsins is overespressed in prostate cancer and in the stromal compartment appears to be a tendency towards an association with a higher Gleason score and higher PSA which may suggest that these proteasas could be related to the aggressiveness of these poorly differentiated tumours.<br/></I>