Estudi de la Fibril·lació Auricular: de la fisiopatologia al tractament

Abstract

La fibril.lació auricular és l’arítmia cardiaca més freqüent, amb una elevada morbimortalitat i impacte econòmic. Augmentant-ne la importància epidemiològica, s’espera que la seva incidència s’incrementi de forma molt marcada com a conseqüència de l’envelliment de la població. En aquesta tesi doctoral, estudio la fisiopatologia i el tractament de la fibril.lació auricular a través d’un abordatge experimental i clínic. L’exercici físic de molt elevada intensitat és una de les causes emergents de fibril.lació auricular, especialment en individus joves i de mitjana edat. La fisiopatologia n’és desconeguda. En aquesta tesi, en un model exeperimental d’exercici físic en rata, es demostra mitjançant tècniques in vivo i in vitro que la hipertonia vagal característica dels atletes és un factor clau en el desenvolupament de la fibril.lació auricular de l’atleta. El substrat aritmogènic induit per l’exercici és reversible, especialment la hipertonia vagal. Per contra, el remodelat estructural (dilatació auricular i fibrosi) reverteixen de forma molt més lenta o incompleta. Els microRNA són seqüències curtes de RNA, recentment descrites, que participen en la regulació post-transcripcional de l’expressió génica. Els microRNA participen en gran quantitat de processos fisiològics i patològics, entre els quals el desenvolupament de fibrosi en diferents teixits. Tanmateix, es desconeix la seva participació en el desenvolupament del substrat de la fibril.lació auricular. En aquesta tesis, s’estudia la participació de miR-21 en el remodelat auricular post-infart de miocardi ventricular. S’usa un model en rata en el que objectivem una elevada inducibilitat de fibril.lació auricular. Es demostra que miR-21 participa en el desenvolupament de fibrosi miocàrdica auricular, i que la seva inhibició és capaç de prevenir-ne el desenvolupament i la inducibilitat de fibril.lació auricular. Es postul.la miR-21 com a possible diana terapéutica en el tractament de la fibril.lació auricular. El tractament anticoagulant constitueix la base de la prevenció del risc embòlic en la fibril.lació auricular. Ocasionalment, els pacients diagnosticats de fibril.lació auricular pateixen malaltia coronària com a comorbilitat, i requereixen tractament antiplaquetari amb aspirina i tienopiridines. El risc hemorràgic i trombòtic de la triple combinació d’anticoagulació, aspirina i tienopiridina roman desconeguda. En aquesta tesi estudiem aquest problema en pacients sotmesos a intervencionisme coronari i mostrem que es presenta en un de cada vuit pacients. En el seguiment, els pacients als que se’ls prescriu la triple combinació antitrombòtica presenten una incidència significativament menor d’esdeveniments trombòtics que els que no la van rebre, amb una major incidència d’hemorràgies no greus com a contrapartida.

Atrial fibrilliation is the most common cardiac arrhythmia, with a high morbidity, mortality and economic burden. An aging population in the upcoming years will likely increase its incidence and intensificate its epidemiological importante. This doctoral thesis approaches the pathology and therapy of atrial fibrillation through clinical and experimental studies. Very high intensity exercise is an emerging cause of atrial fibrillation in young and middle-aged individuals. However, its pathophysiology is unknown, yet. Here, a rat model of endurance, very high intensity exercise is used to study its mechanisms. By mean of in vivo and in vitro techniques, vagal enhancement is shown to be key factor in the development of exercise-induced atrial fibrillation. Moreover, exercise-induced arrhythmogenic atrial substrate is reversible, particularly concerning vagal enhancement. In contrast, structural remodeling (atrial fibrosis and dilatation) slowly or uncompletely reversed. MicroRNAs are recently discovered short RNA sequences that regulate post-transcriptional gene expression. MicroRNAs are involved in a large number of physiological and pathological processes, including fibrosis development. However, it is unknown whehter they participate in atrial fibrillation substrate. In this thesis, miR-21 involvement in post-left ventricle myocardial infarction atrial remodeling is explored. A left ventricle myocardial infarction rat model with a high burden of atrial fibrillation inducibility is used. We show that miR-21 is involved in atrial fibrosis pathology, and its inhibition may prevent its development and atrial fibrillation inducibility. Mir-21 is postulated as a potential therapeutic target in the treatment of atrial fibrillation. Anticoagulant therapy is on the basis of thrombo-embolic risk prevention in atrial fibrillation patients. Occasionally, patients diagnosed with atrial fibrillation are also diagnosed of ischemic cardiomyopathy and require antiplatelet therapy with aspirin and tienopiridines. The hemorrhagic risk of triple thrombotic combination of anticoagulation, aspirin and thienopiridines is unknown. In this thesis we study this problem in patients undergoing coronary intervention and show that this occurs in one out of eight patients in the cath lab. At follow-up patients who were prescribed triple combination antithrombotic had a significantly lower incidence of thrombotic events than those who did not receive it. A higher risk of non-serious bleeding balanced its benefits.