Coarse-Grained Modeling of the Assembly and Mechanical Properties of Viruses

Abstract

The main goal of this thesis is to study the physical mechanisms implicated in the self-assembly and mechanical properties of non-enveloped viral capsids using coarse-grained models. The thesis has been divided into three main blocks discussing the physical modelling of viruses, the viral self-assembly process, and the mechanical properties of viral capsids. The thesis combines theoretical analysis, mostly developed in the first part, with different simulations, developed in the second and third parts. We have tried to discuss the results in the context of previous studies, and to compare them with experiments. In particular, the simulation of the third part on the mechanical properties of different viruses have been specifically developed to interpret experimental results obtained by atomic force microscopy (AFM) nanoindentation experiments.

The first part of this thesis (Physical modeling of viruses) focuses on summarizing some common properties of viruses. Using these common properties it is possible to propose physical theories in order to gain insight into general behavior of different viral processes such as the viral architecture or self-assembly. We will review important ideas from previous works and we will introduce a new coarsegrained model and the main simulation techniques that will be used in the thesis.

The second part of the thesis (Self-assembly of viruses) is dedicated to the analysis of the viral self-assembly and the physical ingredient that control this process and the final capsid shape.

Part III of this thesis is dedicated to the analysis of the Mechanical proper-ties of viral capsids. During the virus life cycle, the mechanical properties of its capsid play an important role in several biological processes. The viral capsid is indispensable to protect the genetic material against environmental changes and aggressions. Hence, its mechanical response is crucial not only in the viral life cycle, but also for different biotecnological applications. In this block, we will discuss the remarkable mechanical properties of viral capsids combining theory, simulations, and experiments.

Los virus son entidades biológicas relativamente simples, pero muy eficientes. En su forma más simple están constituidos por una cadena de material genético protegida por una cubierta de proteínas llamada cápside, cuya formación y propiedades juegan un papel crucial en el ciclo vital de los virus. Un mayor conocimiento de la física que se esconde tras los virus permitiría no sólo combatirlos, sino también usarlos para aplicaciones útiles en disciplinas como la medicina, nanociencia o farmacia.

En esta tesis nos hemos centrado en la caracterización física de las propiedades mecánicas y el autoensamblaje de la cápsida de virus esféricos con simetría icosaédrica. Para ello hemos propuesto un modelo de grano-grueso basado en un potencial de interacción sencillo entre las subunidades estructurales de la cápsida. Los parámetros del modelo están directamente relacionados con propiedades físicamente relevantes y que pueden ser medibles experimentalmente, como son la curvatura espontánea de la cápside y la constante elástica de flexión. Estos dos ingredientes son cruciales para determinar la arquitectura y el tamaño de los virus.

Con este nuevo modelo, hemos hecho simulaciones usando diferentes técnicas para reproducir y estudiar experimentos de auto-ensamblaje. En particular, hemos analizado el rango de parámetros y las condiciones adecuadas que determinan la forma y la estabilidad de las distintas estructuras de los virus. También hemos analizado la cinética de autoensamblaje y los pasos intermedios de la formación de virus, inaccesibles experimentalmente por las características del proceso.

Además hemos determinado la importancia de la geometría y más concretamente del número de triangulación y la clase en la respuesta mecánica y en la tendencia a cambiar de forma durante el proceso de maduración. Este cambio de forma conlleva una mayor rigidez y tolerancia a la presión, que puede aportar ventajas biológicas especialmente en virus de ADN de doble cadena.

Finalmente, hemos desarrollado modelos de elementos finitos y simulaciones discretas para interpretar experimentos de nanoindentación con AFM. Con ellos hemos estudiado la ruptura y la dureza de la cápside del bacteriófago T7 orientada según los diferentes ejes de simetría icosaédrica, y desarrollado un método para determinar la presión interna en el bacteriófago phi29.