Construcció estereoselectiva d’enllaços C-C i C-O amb enolats de titani quirals. Síntesi total de l’herboxidiè

Abstract

En la present Tesi Doctoral en primer lloc s’ha completat un estudi previ de reaccions aldòliques d’α-hidroxi metil cetones, tant per a grups protectors benzílics com silílics. Així, al Capítol 1 s’ha demostrat que la tria adequada del grup protector de l’α-hidroxi cetona i l’àcid de Lewis permet accedir a aldols 1,4-anti o 1,4-sin amb bons rendiments (5697%) i diastereoselectivitats en ocasions excel•lents (fins a rd 96:4), dins el context de l’aldòlica d’acetat.

Les metodologies desenvolupades també s’han avaluat amb aldehids quirals en processos doblement asimètrics. La notable capacitat d’inducció asimètrica dels enolats de titani d’α-benziloxi metil cetones ha quedat demostrada per l’obtenció dels seus aldols amb unes diastereoselectivitats excel•lents, independentment de la configuració de l’aldehid. Fins i tot, un d’aquests aldols obtingut enantiomèricament pur s’ha utilitzat en la síntesi del fragment C12C16 de l’epotilona B.

A més, una seqüència de reacció aldòlica-reducció desenvolupada anteriorment al grup s’ha aplicat a l’(S)-3-tert-butildimetilsililoxi-4-metil-2-pentanona per obtenir els corresponents triols 1,2-sin-2,4-sin amb rendiments excel•lents (9192%) i un control estereoquímic que depèn, majoritàriament, de la reacció aldòlica inicial (rd 80:2094:6). Al Capítol 2 s’ha demostrat la utilitat sintètica de les reaccions aldòliques d’enolats de titani d’α-hidroxi etil cetones desenvolupades anteriorment en el grup de recerca. Aquestes metodologies s’han aplicat amb èxit en la síntesi total de l’herboxidiè, contribuint a la construcció de gran part del seu esquelet carbonat i dels estereocentres requerits. La reacció aldòlica de l’(S)-2-benziloxi-3-pentanona i la seqüència d’aldòlica-reducció de l’(R)-2-tert-butildimetilsililoxi-3-pentanona han estat etapes clau en la síntesi dels fragments C1C9 (17%, deu etapes) i C10C19 (43%, set etapes), respectivament. La unió d’aquests fragments ha permès obtenir l’herboxidiè amb un 8% de rendiment global amb la seqüència lineal més llarga de catorze etapes. Després d’haver estudiat a fons les reaccions aldòliques d’enolats de titani d’α-hidroxi cetones, s’ha explorat la reactivitat d’aquests nucleòfils en altres processos de construcció d’enllaços CC. Al Capítol 3 s’ha desenvolupat l’addició de Michael de l’enolat de titani de l’(S)-2-benziloxi-3-pentanona a cetones α,β-insaturades, amb què s’han obtingut els corresponents adductes 1,3-anti-3,4-anti amb excel•lents diastereoselectivitats (rd ≥ 89:11).

Partint del mateix nucleòfil, en aquest Capítol també s’ha iniciat un estudi d’addicions de Michael a nitro alquens. L’addició de l’enolat de titani de l’(S)-2-benziloxi-3-pentanona a l’(E)-4-metoxi-β-nitroestirè ha produït el corresponent adducte de Michael amb excel•lent diastereoselectivitat (rd ≥ 97:3). Aquests primers resultats són prou esperançadors i demostren l’interès sintètic que poden arribar a tenir aquestes reaccions, que actualment constitueixen una línia activa d’investigació al grup de recerca.

Finalment, prenent com a punt de partida el caràcter biradicalari de determinats enolats de titani, en aquesta Tesi s’ha iniciat un estudi de la reactivitat d’aquests substrats en reaccions de formació d’enllaços CC i CO. Així, al Capítol 4 s’ha estudiat l’al•lilació d’N-acil oxazolidinones quirals amb al•lil estannans, amb què s’han obtingut els corresponents adductes amb un control estereoquímic excel•lent (rd ≥ 97:3).

D’altra banda, en la constitució d’una nova línia d’investigació al grup, en el darrer Capítol també s’ha desenvolupat l’oxidació estereoselectiva d’N-acil oxazolidinones quirals amb TEMPO. S’ha demostrat que la utilització d’aquest radical estable permet l’oxidació dels corresponents enolats de titani i condueix als α-aminoxi derivats amb rendiments i diastereoselectivitats excel•lents (9095%, rd ≥ 93:7) i, a més, s’ha descrit l’aminoxilació estereoselectiva en la posició d’enolats conjugats. L’eliminació de l’auxiliar quiral i/o el trencament reductiu de l’enllaç NO han permès arribar a derivats sintèticament útils. Per últim, s’ha descobert que es pot assolir la hidroxilació directa d’aquests substrats a través de la reacció dels seus enolats de titani amb O2.

The first Chapter of the present text deals with substrate-controlled titanium-mediated aldol reactions of chiral α-hydroxy methyl ketones. The appropriate choice of the Lewis acid and the protecting group in the α-hydroxy ketone gives access to either 1,4-anti or 1,4-syn aldol adducts in good yields (5697%) and diastereoselectivities up to ≥ 97:3 with a broad range of aldehydes.

Furthermore, a sequential aldol reaction-reduction transformation from (S)-3-tert-butyldimethylsilyloxy-4-methyl-2-pentanone provides 1,2-syn-2,4-syn triols in excellent yields (9192%) and a stereochemical control which mostly relies on the aldol step of the sequence (dr 80:2094:6).

The usefulness of these methodologies is proven in Chapter 2 with its application in the total synthesis of herboxidiene. Most of the carbon backbone and the required stereocentres are constructed through an aldol reaction of (S)-2-benzyloxy-3-pentanone and an aldol reaction-reduction sequence from (R)-2-tert-butyldimethylsilyloxy-3-pentanone, which are key steps in the synthesis of C1C9 fragment (17%, 10 steps) and C10C19 fragment (43%, 7 steps), respectively. Assembling of both fragments affords herboxidiene in 8% overall yield (14 steps, longest linear sequence).

After a thorough study of aldol reactions of titanium enolates from α-hydroxy ketones, the reactivity of these nucleofiles is explored in other CC bond-forming reactions. In Chapter 3, the Michael addition of the titanium enolate of (S)-2-benzyloxy-3-pentanone to α,β-unsaturated ketones is developed, which provides 1,3-anti-3,4-anti adducts in excellent diastereoselectivities (dr ≥ 89:11).

Finally, considering the biradical character of certain titanium enolates, in Chapter 4 the reactivity of such substrates in some CC and CO bond-forming reactions is investigated. Allylation of chiral N-acyl oxazolidinones with allyl stannanes is achieved and the corresponding adducts are obtained with excellent levels of stereocontrol (dr ≥ 97:3). Moreover, the stereoselective oxidation of chiral N-acyl oxazolidinones with TEMPO is described. The use of this stable radical leads to α-aminoxy derivatives in excellent yields and diastereomeric ratios (9095%, dr ≥ 93:7), and the stereoselective oxidation in the position of conjugate enolates is also accomplished. Elimination of the chiral auxiliary and/or reductive cleavage of the NO bond provides synthetically useful derivatives.