Estudi de la incidència, factors de risc (sociodemogràfics, clínics i genètics), i resposta al tractament profilàctic amb antidepressius de la depressió induïda per interferó alfa en la hepatitis C crònica

Abstract

INTRODUCCIÓ

En malalties com la hepatitis C crònica (HCC) l’administració exògena de citocines (interferó alfa; IFN alfa) s’ha associat amb l’aparició de símptomes neuropsiquiàtrics com pot ser un episodi depressiu major. El coneixement de la incidència i dels factors de risc (sociodemogràfics, clínics i genètics) de depressió en aquests pacients, així com dels potencials tractaments profilàctics, pot facilitar el maneig clínic i aportar una millor comprensió dels mecanismes fisiopatològics implicats en els trastorns afectius.

OBJECTIUS

Estudiar en els pacients amb HCC i en tractament amb IFN alfa i ribavirina:

- La incidència de depressió durant el tractament antiviral i la seva associació amb variables clíniques, biològiques i sociodemogràfiques basals. - L’associació de la simptomatologia depressiva amb els polimorfismes genètics del transportador de la serotonina (SERT) i de la interleucina-6 (IL-6). - El benefici clínic de l’administració profilàctica d’antidepressius.

MÈTODES

- Revisió sistematitzada i metanàlisi de la literatura amb protocol “a priori” seguint les guies MOOSE (per estudis observacionals) o PRISMA (per assajos clínics randomitzats). En funció de les variables d’estudi es van calcular les odds ratios (OR) o les diferències mitjes (DM). Càlcul del número necessari de pacients a tractar per a prevenir un episodi (NNT). Evaluació de qualitat, estudi de biaixos (Cochrane), estudi de sensitivitat i biaix de publicació (Begg i Egger). Es va utilizar el programa RevMan v. 5.0 (estudis 1 i 3).

- Estudi de cohorts: 385 pacients caucàsics, eutímics, amb HCC i tractats amb IFN alfa i ribavirina. Van ser evaluats basalment, a les 4, 12, 24 i/o 48 setmanes de tractament i a les 24 setmanes post-tractament: variables sociodemogràfiques, clíniques, entrevista psiquiàtrica (SCID-DSM-IV), símptomes depressius (HADS-D), ansiosos (HADS-A) i de fatiga (VAS), i RNA viral (resposta virològica sostinguda; RVS). Anàlisi genètica: Extracció i quantificació ADN; genotipació dels polimorfismes del transportador de serotonina (SERT/5-HTTLPR), i interleucina 6 (IL-6/rs1800795). Anàlisi estadística: descriptiva, univariant i multivariant (model de regressió logística). Es va utilitzar el paquet estadístic R v. 2.13.1 i SPSS v.19 (estudi 2).

RESULTATS

La incidència acumulada d’espisodi depressiu major va ser del 0.25 i del 0.28 a les 24 i a les 48 setmanes de tractament antiviral. El número de pacients que presenten “de novo” un episodi depressiu augmenta sobretot entre les setmanes 8 i 12 de tractament. Pel que fa als factors de risc: nivells elevats de IL-6 (DM 1.81), el gènere femení (OR 1.40), els antecedents de depressió (OR 3.96), els antecedents psiquiàtrics (OR 3.18), la simptomatologia depressiva subsindròmica (DM 0.96), i un baix nivell educatiu (DM -0.99) són variables predictives de depressió associada al tractament antiviral, segons el metanàlisis (estudi 1).

En la cohort estudiada es va observar que els símptomes depressius segueixen un patró diferent al de símptomes neurovegetatius com la fatiga. Els pacients amb variants funcionals del polimorfisme de la IL-6 (genotip “CC”, associat amb baixes concentracions de IL-6 plasmàtiques) presentaven un increment menor de simptomatologia depressiva (p= 0.005) i ansiosa (p= 0.004) al llarg del tractament antiviral. Respecte al polimorfisme del SERT es va observar que els pacients portadors del genotip “LL” presentaven menys símptomes depressius (p= 0.21) i ansiosos (p= 0.15) durant el tractament, però aquestes diferències no eren estadísticament significatives. A nivell basal els diferents genotips entre sí no presentaven diferències considerables (diferència mitja estandaritzada < 0.2) respecte a la majoria de variables estudiades (estudi 2).

Els inhibidors selectius de la recaptació de la serotonina (ISRS) reduiren la incidència de depressió major durant el tractament antiviral (OR 0.53). El NNT va ser de 12. A les 24 setmanes de tractament el grup tractat amb ISRS presentava menys símptomes depressius que els pacients tractats amb placebo (DM -2.18). Els antidepressius van mostrar un bon perfil de tolerabilitat i no van alterar la RVS ni el número de pacients que van abandonar el seguiment (estudi 3).

CONCLUSIONS

La depressió associada al tractament amb IFN alfa i ribavirina en la HCC té una alta incidència i que existeixen variables clíniques, sociodemogràfiques i genètiques, com certes variants funcionals del gen de la IL-6, que són factors de risc. El tractament profilàctic amb ISRS podria ser beneficiós en aquests pacients.

BACKGROUND

Administration of exogenous cytokines such as interferon-alpha (IFN-alfa) in chronic hepatitis C patients (CHC) has a high profile of neuropsychiatric side effects, including a full major depressive episode. The knowledge of the incidence and risk factors (sociodemographic, clinical and genetics) for depression in these patients, as well as potential prophylactical treatments, may help to optimize clinical management and to better understand pathways involved in the pathophysiology of the affective disorders.

AIMS

To evaluate in patients with CHC under treatment with IFN-alfa and ribavirin:

- The incidence of a major depressive episode during antiviral treatment and the identification of the risk factors related to depression. - The association between depressive symptoms appeared during antiviral treatment and functional genetic variants at the interleukin-6 gene (IL-6) and at the serotonin transporter gene (SERT). - The utility of the prophylactic administration of antidepressants.

METHODS

- A systematic review and meta-analysis of data using an advanced document protocol in accordance with the PRISMA (observational studies) or the MOOSE (clinical trials) guidelines. The odds ratios (OR) and mean differences (MD) with 95% confidence interval (95%CI) were used. The number needed to treat statistic (NNT) was calculated. Quality assessment, biases (Cochrane risk of bias), sensitivity analyses and publication bias (Begg-Egger) (studies 1 and 3).

- Clinical cohort: Three hundred and eighty-five euthymic, Caucasian outpatients with CHC who were candidates to receive combined treatment with IFN-alpha and ribavirin. Evaluation at baseline, 4, 12, 24 and/or 48 weeks, and at 24 weeks after treatment: Extraction of clinical and sociodemographic variables, psychiatric interview (PHQ and SCID-DSM-IV), depressive (HADS-D) and anxiety (HADS-A) symptoms, fatigue (VAS). Evaluation at: HADS, VAS. Evaluation: HCV RNA levels. Genetic analysis: DNA extraction and quantification; genotyping of the serotonin transporter (SERT, 5-HTTLPR) and interleukin-6 (IL-6, rs1800795) polymorphisms. Statistical analysis: descriptive, univariant and multivariant (Study 2).

RESULTS

Overall cumulative incidence of depression was 0.25 (IC95% 0.16-0.35) and 0.28 (95%CI 0.17-0.42) at 24 and 48 weeks of treatment, respectively. As regard with risk factors: high baseline levels of interleukin 6 (MD 1.81, 95%CI 1.09 to 2.52), female gender (OR 1.40 95%CI 1.02-1.91), history of depression (OR 3.96, 95%CI 2.52-6.21), history of any psychiatric disorder (OR 3.18, 95%CI 1.60-6.32), subthreshold depressive symptoms (MD 0.96, 95%CI 0.31-1.61), and low educational level (MD −0.99, 95%CI –1.59 to −0.39) were predictive variables of major depressive episode appeared during antiviral treatment according the meta-analysis (Study 1).

In the cohort study, we observed that changes in depressive symptoms followed a different pattern from neurovegetative symptoms such as fatigue, which appeared mainly during the first four weeks of treatment. During antiviral treatment we reported that subjects with CC genotype in the IL-6 gene (associated with low IL-6 plasmatic concentrations) presented significantly lower changes from baseline in IFN-induced depression (p=0.005) and IFN-induced anxiety (p=0.004). We did not find statistically significant differences on depression (p=0.21) or anxiety (p=0.15) between SS/SL and LL genotypes of SERT (Study 2).

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) reduce the incidence of a major depressive episode during antiviral treatment (OR 0.53, 95%CI 0.33 to 0.84). The estimated number needed to treat (NNT) was 12 (95%CI 7.0 to 37.9). Antidepressants showed a good tolerability and there were neither differences in sustained virological response nor in treatment discontinuation (Study 3).

CONCLUSIONS

The study confirms a high incidence of depression during treatment with IFN-alfa and ribavirin for CHC. Moreover, sociodemographic, clinical and genetic variables such as functional variants of the IL-6 gene are risk factors for IFN-induced depression. Prophylactic administration of SSRI may be useful in these patients.