Disseny, síntesi i activitat biològica de sistemes pirido [2,3-d] pirimidínics com a inhibidors del virus de l’hepatitis C

Abstract

En el present treball s’ha desenvolupat una família de 7-oxopirido[2,3-d]pirimidines com a inhibidors potencials front el virus de l’Hepatitis C (VHC).

Per accedir a aquests sistemes s’han desenvolupat dues metodologies sintètiques per a l'obtenció de 2-amino-6-aril-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4,7(3H,8H)-diones i de 6-aril-2- metiltio-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4,7(3H,8H)-diones. Posteriorment, s’ha posat a punt una estratègia sintètica per a la derivatització d’aquests sistemes pirido[2,3-d]pirimidínics en les posicions C2, C4, C6 i N8 i la deshidrogenació de l’enllaç entre les posicions C5 i C6 del sistema.

Una vegada s’ha desenvolupat satisfactòriament aquesta ruta de síntesi que permet l’obtenció de pirido[2,3-d]pirimidines amb fins a quatre punts de diversitat, s’ha emprat per accedir a una quimioteca amplia d’aquests tipus de sistemes dels quals s’ha avaluat l’activitat biològica front el VHC. Els valors EC50 i CC50 determinats han permès modular l’estructura dels compostos a fi de millorar-ne el valor d’activitat i disminuir, a la vegada, la toxicitat dels compostos. Així s’ha obtingut la 2-(fenilamino)-6-(4-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-4,7(3H,8H)-diona amb una EC50 = 23 nM i un índex de selectivitat de 393.

En el presente trabajo se ha desarrollado una familia de 7-oxopirido[2,3-d]pirimidinas como inhibidores potenciales frente al virus de la Hepatitis C (VHC).

Para acceder a estos sistemas se han desarrollado dos metodologías sintéticas para la obtención de 2-amino-6-aril-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4,7(3H,8H)-dionas y de 6-aril-2-metiltio-5,6- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4,7(3H,8H)-dionas. Posteriormente, se ha puesto a punto una estrategia sintética para la derivatización de estos sistemas pirido[2,3-d]pirimidínicos en las posiciones C2, C4, C6 y N8 y la deshidrogenación del enlace entre las posiciones C5 y C6 del sistema.

Una vez se ha desarrollado satisfactoriamente esta ruta de síntesis que permite la obtención de pirido[2,3-d]pirimidinas con hasta cuatro puntos de diversidad, se ha procedido a acceder a una quimioteca amplia de estos tipos de sistemas los cuales se han evaluado la actividad biológica frente al VHC. Los valores de EC50 y CC50 determinados han permitido modular la estructura de los compuestos con el fin de mejorar el valor de actividad y disminuir, a la vez, la toxicidad de los compuestos. Así se ha obtenido la 2-(fenilamino)-6-(4-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin- 4,7(3H,8H)-diona con una EC50 = 23 nM y un índice de selectividad de 393.

In the present work a family of 7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidines has been developed as potential inhibitors against the Hepatitis C Virus (HCV).

To achieve such systems, two synthetic methodologies were developed for the synthesis of 2- amino-6-aryl-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7(3H,8H)-diones and 6-aryl-2-(methylthio)- 5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7(3H,8H)-diones. Subsequently, a synthetic strategy was developed to derivatize these pyrido[2,3-d]pyrimidines at C2, C4, C6, and N8 positions and carry out the dehydrogenation of the C5-C6 bond.

After the successful development of such synthetic route allowing the preparation of pyrido[2,3- d]pyrimidines with up to four diversity centers, a wide library of these compounds was prepared and, subsequently, their biological activity against HCV was evaluated. The EC50 and CC50 values determined have allowed the modulation of the structure of these compounds in order to improve the activity value and lower the toxicity. Thus, the 6-(4-fluorophenyl)-2- (phenylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7(3H,8H)-dione was obtained presenting a EC50 = 23 nM and a selectivity index of 393.