Total synthesis of (+)-Madangamine D

dc.contributor
Universitat de Barcelona. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica
dc.contributor.author
Ballette, Roberto
dc.date.accessioned
2014-06-23T08:20:14Z
dc.date.available
2015-05-24T05:45:22Z
dc.date.issued
2014-05-23
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/145559
dc.description.abstract
Madangamines are a small group of marine alkaloids isolated from sponges of the order Haplosclerida collected by hand using scuba on reefs off Madang, Papua New Guinea. Madangamine A show significant in vitro cytotoxicity against murine leukemia (P388), human lung (A549), brain (U373) and breast (MCF-7). However, no bioactivity data have been reported for madangamines B-E, and further pharmacological research on this alkaloid group has been prevented by the minute amount of alkaloid samples. We present herein the enantioselective synthesis of (+)-madangamine D, which represents the first total synthesis of an alkaloid of the madangamine group. Using a phenylglycinol-derived bicyclic lactam as the starting enantiomeric scaffold we were able to control the stereochemistry of all three contiguous stereogenic centers on the BC ring system, while A ring was formed through a stereocontrolled cascade aminohydroxylation reaction, in which an “in situ generated” amine attacks an epoxide ring. This strategy provides a direct route to the diazatricyclic ABC core common to all madangamines, with the appropriate functionalization to allow the subsequent building of the macrocyclic D and E rings of these alkaloids. The saturated 14-membered D ring of madangamine D, leading to the tetracyclic ABCD system was efficiently constructed using a ring-closing metathesis reaction followed by a catalytic hydrogenation of the resulting double bond. The (Z,Z)-unsaturated 11-membered E ring, required to complete the synthesis of madangamine D was successfully assembled in a straightforward manner using a Z-stereoselective Wittig reaction followed by an intramolecular macrolactamization. Madangamine D showed significant in vitro cytotoxic activity against human colon HT29 (GI50 4.4 µg/mL) and pancreas PSN1 (GI50 7.4 µg/mL) cancer cell lines, but was inactive against lung NSCLC A549 and breast MDA-MB-231 cancer cell lines at the highest assayed concentration (10 µg/mL).
eng
dc.description.abstract
Las esponjas del orden Haplosclerida representan una importante fuente de alcaloides estructuralmente diversos pero biogenéticamente relacionados, siendo las madangaminas uno de los menos estudiados desde el punto de vista sintético. En 1994 fue aislada el primer alcaloide de este grupo, la Madangamina A de la esponja marina Xestospongia ingens1 y unos años más tarde se aislaron cuatro nuevos alcaloides, las madangaminas BE.2 Estructuralmente, las madangamines son alcaloides pentacíclicos y se caracterizan por presentar un núcleo diazatricíclico (anillos ABC) y dos puentes de carbonados. El anillo macrocíclico D es diferente en cada madangamina en tamaño, así como en el grado y la posición de insaturación, mientras que el anillo E es idéntico en todas ellas. En la presente Tesis Doctoral presentamos la síntesis enantioselectiva de ()-madangamine D,3 que ofrece por primera vez una muestra pura de este producto natural y constituye la primera síntesis total de un alcaloide de la grupo de las madangamines. Usando de una lactama bicíclica derivada del fenilglicinol como el scafold enantiomérico de partida, nuestro enfoque consiste en la construcción inicial del núcleo diazatricíclico ABC y la posterior construcción de los anillos macrocíclicos D y E. La lactama de partida 2 es fácilmente accesible por ciclocondensación de oxoester 1 con el (R)-fenilglicinol, en un proceso en donde se instala el primer estereocentro. El intermedio diazatríclico se prepara a partir de una lactama insaturada derivada de 2. En este proceso son claves una reacción de adición conjugada estereoselectiva, el cierre del anillo carbocíclico mediante metátesis, una alquilación estereoselectiva y finalmente cierre del anillo A por aminohidroxilación. La anulación de los anillos macrocíclicos se lleva a cabo mediante una reacción de cierre del anillo por metátesis (anillo D) y una olefinación de Wittig seguida de macrolactamización (anillo E). Los datos de RMN de 1H y 13C de nuestra madangamina sintética fueron coincidentes con los reportados para el producto natural. La madangamina D sintética muestra citotoxicidad in vitro contra las líneas celulares de cáncer HT29 de colon humano y PSN1 páncreas.
spa
dc.format.extent
324 p.
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Universitat de Barcelona
dc.rights.license
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dc.rights.uri
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/es/
*
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Farmacologia
dc.subject
Farmacología
dc.subject
Pharmacology
dc.subject
Esponges
dc.subject
Esponjas
dc.subject
Sponges
dc.subject
Alcaloides
dc.subject
Alkaloids
dc.subject
Productes naturals marins
dc.subject
Productos naturales marinos
dc.subject
Marine natural products
dc.subject
Madangamina
dc.subject
Madangamine
dc.subject.other
Ciències de la Salut
dc.title
Total synthesis of (+)-Madangamine D
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
547
cat
dc.contributor.director
Amat Tusón, Mercedes
dc.contributor.director
Pérez Bosch, Maria
dc.embargo.terms
12 mesos
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.identifier.dl
B 15890-2014


Documentos

BALLETTE_PhD_THESIS.pdf

9.736Mb PDF

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