Estudi de la formació de nano-emulsions de fase externa aquosa i solubilització de fàrmacs lipòfils

Abstract

Les nano-emulsions són emulsions amb una mida de gota molt petita i uniforme, generalment, en l'interval comprés entre els 20 i els 200nm. La seva mida característica fa que tinguin una elevada estabilitat cinètica, enfront la sedimentació o el cremat, i els confereix un aspecte transparent o translúcid. Aquest tipus de dispersions col·loïdals requereixen d'energia per a la seva formació, que pot provenir de fonts externes com ara homogeneïtzadors d'alta pressió, ultrasons, etc. (els anomenats mètodes d'emulsificació d'alta energia o de dispersió), o bé, de fonts internes, a partir de l'energia química del sistema (mètodes d'emulsificació de baixa energia o de condensació). <br/>En la present tesi doctoral s'ha estudiat la formació de nano-emulsions de fase externa aquosa amb un elevat contingut en aigua mitjançant mètodes d'emulsificació de baixa energia adequades per la solubilització de fàrmacs pràcticament insolubles en aigua.<br/>S'han format nano-emulsions O/W amb una mida de gota molt petita i uniforme (des de 14 fins a 70nm) mitjançant mètodes de baixa energia en sistemes aigua/tensioactiu(s) no iònic(s)/component(s) oliós(os) biocompatibles i adequats per a la seva utilització com a vehicles per a l'alliberació de principis actius. Tot i que s'han format nano-emulsions mitjançant diferents mètodes de baixa energia, el mètode òptim per a l'obtenció d'una mida de gota mínima per als sistemes estudiats ha estat l'addició d'aigua de manera successiva a mescles oli/tensioactiu mitjançant una agitació suau a 70ºC. <br/>S'ha relacionat els estudis de comportament fàsic amb la mida de gota de les nano-emulsions obtingudes en els diferents sistemes estudiats. D'aquesta manera, les nano-emulsions dels sistemes aigua/Cremophor EL/Miglyol 812, aigua/Cremophor EL/Miglyol 812:oli de ricí 1:1, aigua/Cremophor EL/oli de ricí i aigua/Solutol HS15/Miglyol 812, en els quals s'ha identificat una fase de cristall líquid laminar en equilibri, tenen una mida de gota més petita que les obtingudes en els sistemes on no apareix aquest tipus de fase (aigua/Cremophor EL:Synperonic F68 1:1/Miglyol 812 i aigua/ aigua/Cremophor EL:polietilenglicol 400 1:1/Miglyol 812. Les transicions de fases amb la presència de cristall líquid laminar durant el procés d'emulsificació són un factor important per l'obtenció de nano-emulsions de mida de gota petita i uniforme. <br/>Les nano-emulsions obtingudes presenten una elevada estabilitat cinètica. La mida de gota no ha excedit els 100nm durant el temps d'estudi experimental (superior a un any per a la majoria de sistemes estudiats). En cap de les nano-emulsions s'ha observat separació de fases durant l'estudi d'estabilitat cinètica. <br/>S'han solubilitzat concentracions terapèutiques de lidocaïna i flurbiprofè, principis actius pràcticament insolubles en aigua, en nano-emulsions O/W amb un 90% d'aigua i diferents relacions oli/tensioactiu. <br/>L'adequació de les nano-emulsions obtingudes com a vehicles per a l'administració de principis actius per via transdèrmica s'ha estudiat mitjançant la idoneïtat in vivo per ser aplicades sobre la pell i la permeació in vitro d'un principi actiu liposoluble, lidocaïna, solubilitzat en les nano-emulsions.<br/>La determinació de la pèrdua transepidèrmica d'aigua i la mesura del canvi de color de la pell han posat de manifest que les nano-emulsions dels sistemes aigua/Cremophor EL/Miglyol 812 i aigua/Solutol HS15/Miglyol 812 no destrueixen l'estructura de la capa còrnia ni produeixen eritemes, de manera que, probablement, no alteren la integritat de la funció de barrera la pell. <br/><br/>Les velocitats de permeació, 80 a 149 micrograms/cm2h i de temps de latència de 0,17 a 0,69h obtinguts per la lidocaïna solubilitzada en les nano-emulsions dels sistemes aigua/Cremophor EL/Miglyol 812 i aigua/Solutol HS15/Miglyol 812 són molt inferiors a les obtingudes amb una formulació comercialitzada d'hidroclorur de lidocaïna.

<i>Nano-emulsions are a type of emulsions with uniform and extremely small droplet size, in the range 20-200nm. Due to their characteristic size, nano-emulsions are optically transparent or translucent and they have high kinetic stability against creaming or sedimentation. As they are non-equilibrium systems, energy is required for their formation. The emulsification methods using mechanical energy are called high-energy or dispersion emulsification methods and those which use the chemical energy stored in the components are named low-energy or condensation emulsification methods.<br/>The objectives of the present doctoral thesis have been to study nano-emulsion formation with biocompatible components using low-energy emulsification methods suitable for the solubilization of non-water soluble drugs. <br/>O/W nano-emulsions with very small droplet sizes (from 14 to 70nm) have been formed in water/non-ionic surfactant/oil systems by using low-energy emulsification methods. The lowest droplet sizes and polydispersity indexes have been obtained by the emulsification method consisting of stepwise addition of water at 70ºC.<br/>Phase transitions during emulsification involving one lamellar liquid crystalline phase seem to be a key factor to obtain nano-emulsions with a small and uniform droplet size. <br/>Nano-emulsions show high kinetic stability: no phase separation occurred during the experimental study time (more than one year for the greater part of formulations). Moreover, droplet sizes of nano-emulsions have not exceeded 100nm during the kinetic stability study. <br/>Solubilization of therapeutic concentrations of practically non-water soluble drugs, lidocaine and flurbiprofene, has been achieved in O/W nano-emulsions with 90 wt% of water content and different O/S ratios.<br/>To assess the suitability of nano-emulsions as vehicles for transdermal delivery of drugs in vivo acceptability studies of formulations to be applied on the skin and in vitro permeation studies have been carried out. Stratum corneum structure has not been affected and erythema doesn't appear after application of nano-emulsions in vivo. In vitro delivery of lidocaine across the skin has been efficient with a short lag-time suggesting a potentially useful pharmaceutical application for these novel formulations. </I>