Factores pronósticos moleculares en cáncer de vejiga

Abstract

La presente Tesis Doctoral está constituida por dos estudios dirigidos a evaluar el valor pronóstico de marcadores moleculares relevantes en cáncer de vejiga. El primer estudio, <i>Prognostic value of the expression of E-cadherin and Beta-catenin in bladder cancer</i>, fue publicado en <i>Eur J Cancer 2000; 36:357-362</i>, y analizó el valor pronóstico de la expresión de las moléculas de adhesión E-caderina, Beta-catenina y CD44, determinada mediante inmunohistoquímica, en una serie de 40 pacientes con cáncer de vejiga. 22 de ellos presentaban tumores superficiales, y 18 tumores infiltrantes; 16 tumores eran de bajo grado y 24 de alto grado. El seguimiento mediano fue de 24 meses. Se observó pérdida de expresión de E-caderina y Beta-catenina en el 35% y 43% de los tumores, respectivamente, y ambas alteraciones se asociaron a invasividad, alto grado y sobreexpresión de p53. La pérdida de expresión de E-caderina fue un predictor independiente de supervivencia desfavorable en el análisis multivariado al ajustar por edad, grado, estadio y expresión de p53 (HRa=4.45 [95%CI, 1.06-18.63]). No se observó la presencia de asociación entre la expression de variants de CD44 y el pronóstico. La evaluación simultánea de la expresión de E-caderina y Beta-catenina, mostró que la pérdida de expresión de ambas moléculas era un potente predictor de pobre supervivencia. (HRa=13.06 [95%CI, 0.95-178.55]). <br/><br/>El segundo estudio, <i>p53 and p21 expression levels predict organ preservation and survival in invasive bladder carcinoma treated with a combined-modality approach</i>, fue publicado en <i>Cancer 2004; 100:1859-1867</i>. Su objetivo fue evaluar el valor predictivo sobre la conservación vesical a largo plazo y la supervivencia que poseen las proteinas reguladoras del ciclo celular, p53, p21 y pRB, determinadas por inmunohistoquímica, en pacientes con carcinoma infiltrante de vejiga tratados con terapéutica multimodal con intención conservadora de la vejiga. Se incluyeron 82 pacientes consecutivos tratados en tres protocolos de conservación vesical selectiva con quimioterapia neoadyuvante basada en platino, y posterior radioterapia o cirugía, en función de la respuesta obtenida. La mediana de seguimiento fue de 55 meses. Se observó positividad en la tinción de p53, p21 y pRB en 47%, 52% y 67% de los pacientes, respectivamente. La positividad de la expresión de p53 y la de p21 fueron predictores desfavorables de supervivencia con vejiga conservada (p=.02; p=.02) y supervivencia libre de enfermedad (p=.005; p=.009) en el análisis multivariado, ajustando por los factores pronósticos clinicopatológicos establecidos: estadio clínico, uropatía obstructiva y edad. La sobreexpresión de p53 se asoció también a pobre supervivencia global (p=.03), mientras que la asociación de ésta con la expresión de p21 no alcanzó niveles de significación estadística (p=.07). No se observó la existencia de asociación entre la expresión de pRB y la evolución. Al analizar la expresión combinada de p53 y p21, se observó que la positividad de ambos marcadores fue un potente factor pronóstico desfavorable de supervivencia con vejiga conservada (p=.006), supervivencia libre de enfermedad (p=.003) y supervivencia global (p=.02).<br/><br/>En conclusión: 1) La pérdida de expresión de E-caderina, especialmente cuando se observa pérdida de expresión simultánea de Beta-catenina, se asocia a pronóstico adverso sobre la supervivencia en cáncer de vejiga. 2) La expresión de p53 y la de p21, especialmente cuando ambas son positivas, poseen valor predictivo desfavorable sobre la conservación vesical y la supervivencia, en pacientes con carcinoma infiltrante de vejiga tratado con terapéutica multimodal. Su determinación podría ser útil en la selección de pacientes candidatos a tratamiento conservador.

The first study, published in <i>Eur J Cancer 2000; 36:357-362</i>, assessed the prognostic effect of the expression of E-cadherin, beta-catenin and CD44 adhesion molecules in bladder carcinoma. Samples from 40 patients with bladder cancer were studied by immunohistochemistry. The median follow-up was 24 months. Loss of E-cadherin and beta-catenin immunoreactivity was associated with invasiveness, high-grade and p53 over-expression. There was no correlation between CD44 variant expression and outcome. Loss of E-cadherin expression was predictor of poor survival in the multivariable analysis, when assessed with age, grade, stage, and p53 status. When expression of E-cadherin and beta-catenin were evaluated simultaneously, loss of immunoreactivity of both proteins was a strong and independent predictor of poor survival. <br/>The second study, published in <i>Cancer 2004; 100:1859-1867</i>, evaluated the immunohistochemical expression of p53, p21 and pRB as predictors of for organ preservation and survival in patients with bladder cancer treated with a combined modality approach with bladder-sparing intent. Eighty-two patients with localized invasive bladder cancer were included. Treatment consisted of transurethral resection, platinum-based neoadjuvant chemotherapy and according to response, either radiotherapy or radical cystectomy. Median follow-up was 55 months. p53 and p21 positive immunoreactivities were independent predictors of decreased survival with bladder preserved (p=.02; p=.02) and disease-free survival (p=.005; p=.009) in a multivariate analysis adjusting for clinical stage, ureteral obstruction and age. Regarding overall survival, p53 overexpression was associated with poor outcome (p=.03), whereas the association with p21 expression did not reach statistical significance (p=.07). No association between pRB immunoreactivity and outcome was found. When the combined expression of p53 and p21 was assessed, the positive expression of both markers was a strong unfavorable prognostic factor for survival with bladder preserved (p=.006), disease-free survival (p=.003) and overall survival (p=.02).<br/>In conclusions, loss of expression of E-cadherin, particularly when associated with loss of beta-catenin, is an unfavorable prognostic marker in bladder cancer. The positive expression of p53 and p21, especially when simultaneously assessed, have independent predictive value for poor bladder preservation and survival in bladder cancer patients treated by combined modality therapy and could be useful in the selection of candidates for bladder preserving approaches.