Anticuerpos antiprotrombina y resistencia adquirida a la proteína C activada en el síndrome antifosfolipídico

Abstract

El síndrome antifosfolipídico (SAF) se caracteriza clínicamente por la aparición de fenómenos trombóticos recurrentes, complicaciones obstétricas, tales como abortos o pérdidas fetales recurrentes, y trombocitopenia. Inmunológicamente se define por la presencia de los anticuerpos antifosfolipídicos (AAF), un grupo heterogéneo de autoanticuerpos que reconocen complejos constituidos por fosfolípidos de membrana y proteínas plasmáticas que actúan como cofactores. Los mejor conocidos y que ayudan a establecer el diagnóstico de la enfermedad son los anticuerpos con actividad anticoagulante lúpico y los anticuerpos anticardiolipina. Recientemente se han descrito otros AAF que son capaces de reconocer directamente la proteína que actúa como cofactor en ausencia de fosfolípidos, tales como los anticuerpos anti-beta2 glicoproteína I y los anticuerpos antiprotrombina. El papel de éstos últimos todavía no es bien conocido. Además, aunque parece clara la asociación entre los AAF y la aparición de trombosis, los mecanismos directamente responsables de las mismas tampoco se conocen con exactitud.<br/>Nuestra hipótesis de trabajo fue la siguiente: los anticuerpos dirigidos contra la protrombina podrían participar de forma activa en la fisiopatología de las trombosis y su presencia, junto con otros anticuerpos antifosfolipídicos, podría ser de gran ayuda para predecir el riesgo para desarrollarlas. Su capacidad trombogénica podría deberse a una acción inhibitoria sobre el sistema anticoagulante de la proteína C y provocar con ello una resistencia adquirida a la acción de la proteína C activada. Este efecto inhibitorio sobre el sistema de la proteína C alteraría el equilibrio existente a favor de un estado procoagulante. <br/>Para verificar la misma se plantearon tres objetivos fundamentales: profundizar en el conocimiento de las características clínicas del síndrome antifosfolipídico, estudiar el papel de los anticuerpos antiprotrombina en su fisiopatología y analizar la resistencia adquirida a la acción de la proteína C activada como un posible mecanismo de las trombosis asociadas a los anticuerpos antifosfolipídicos.<br/>Para responder a estos objetivos se diseñaron tres estudios. El primero fue un estudio clínico en el que se analizaron las características clínicas y evolutivas de 100 pacientes diagnosticados de síndrome antifosfolipídico con una mediana del tiempo de seguimiento de 49 meses. Se observó que los pacientes con antecedentes de trombosis tienen un alto riesgo de recurrencias y que la anticoagulación oral administrada de forma indefinida es la mejor profilaxis; además, la administración de tratamiento profiláctico durante el embarazo de las pacientes con el mencionado síndrome reduce de forma considerable el riesgo de abortos o pérdidas fetales. En el segundo estudio se estandarizó una técnica de ELISA para la detección de los anticuerpos antiprotrombina y se estudió su presencia en una serie de 177 pacientes con síndrome antifosfolipídico primario o lupus eritematoso sistémico. Se obtuvo una prevalencia global del 47%, significativamente superior a la observada en el grupo control formado por 87 voluntarios sanos (5%). Además en pacientes con lupus eritematoso sistémico su isotipo IgG constituye un factor de riesgo independiente para el desarrollo de trombosis. Finalmente, en el tercer estudio se analizó la resistencia adquirida a la acción de la proteína C activada, aquella que no era debida a la presencia del factor V Leiden, en 103 pacientes con lupus eritematoso sistémico y en 103 voluntarios sanos. Inicalmente se observó que la presencia del factor V Leiden es baja y similar a la población general (4%). La resistencia adquirida alcanzó una prevalencia aproximadamente del 20% y se asoció de forma significativa con la presencia de los anticuerpos antifosfolipídicos, especialmente con el isotipo IgG de los anticuerpos anticardiolipina y antiprotrombina. Por último su presencia se asoció con una mayor prevalencia de trombosis arteriales y de fracasos de los embarazos.

The main objectives of our work were to reach a higher knowledge about the clinical characteristics of patients with the antiphospholipid syndrome (APS), to study the role of antiprothrombin antibodies in the pathogenesis of this syndrome, and to analyze the acquired activated protein C resistance as a possible thrombotic mechanism in such patients. To answer these objectives three studies were made: The first was a clinical study in which the clinical characteristics and follow-up of 100 patients with the APS were analyzed. The median length of follow-up from time of diagnosis was 49 months. It was observed that patients with APS have a high risk of recurrent thromboses. Moreover, long-term oral anticoagulation seems to be the best prophylactic treatment to prevent recurrences. Prophylactic treatment with aspirin during pregnancy reduced the rate of miscarriages remarkably. In the second study antiprothrombin antibodies were measured by an ELISA previously standardized in our laboratory and their presence was studied in a series of 177 patients with primary APS or with systemic lupus erythematosus. Their prevalence was 47%, significantly higher than in a control group (5%) consisting of 87 healthy volunteers. Moreover, IgG isotype of antiprothrombin antibodies was an independent risk factor for thrombosis in patients with systemic lupus erythematosus. Finally, in the third study the clinical significance of acquired activated protein C resistance (not due to the presence of factor V Leiden), was studied in 103 patients with systemic lupus erythematosus and in 103 normal volunteers as the control group. First, the prevalence of factor V Leiden was low and similar to that seen in the whole population (4%). However, the prevalence of the acquired form was higher (20% approximately) and it was significantly associated with antiphospholipid antibodies, mainly with the IgG isotype of anticardiolipin antibodies and antiprothrombin antibodies. Moreover, its presence was associated with a higher prevalence of arterial thrombosis and pregnancy losses.