Estudis d´interacció de tensioactius sintètics biocompatibles amb models de membrana. Potencial aplicació en medicina pulmonar

Abstract

Els pulmons dels mamífers són funcionals gràcies a la presència dels tensioactius pulmonars. Aquesta substància d'extraordinàries propietats d'adsorció, reducció de la tensió superficial i protecció davant d'atacs bacterians està formada per una barreja en la que els components majoritaris són fosfolípids i proteïnes. L'absència d'aquests tensioactius provoca nombroses patologies greus com la síndrome de dificultat respiratòria neonatal (SDR) i la deficiència respiratòria aguda en adults (ARDS), aquesta última provocada principalment per infeccions bacterianes a les vies respiratòries, amb el resultat d’una elevada mortalitat. Actualment, aquestes patologies es combaten amb compostos naturals d'origen boví i porcí o amb derivats sintètics, en ambdós casos amb un cost molt elevat. Els nous tensioactius actuarien 1) mimetitzant l’estructura dels fosfolípids i 2) presentant capacitat antimicrobiana basada en la naturalesa catiònica de l’aminoàcid. La simplicitat dels nous tensioactius pulmonars permetria la seva producció a gran escala i baix cost.

- S’han sintetitzat els tensioactius catiònics derivats dels diacilglicerols d’arginina XXRAc (1414RAc i 1212RAc) obtenint resultats satisfactoris, amb rendiments propers al 70% i amb una puresa del 99%.

- S’ha estudiat el procés de nebulització per ser aquesta tècnica la més emprada en l’administració dels tensioactius pulmonars per via respiratòria. S’ha determinat la mida de les partícules de les dispersions aquoses formades per un fosfolípid amfòter (DPPC, DMPC) en presència i en absència dels tensioactius sintètics. Els resultats obtinguts han demostrat que l’efecte de la nebulització no afecta en les dimensions de les partícules dispersades.

- S’ha realitzat la caracterització fisicoquímica de monocapes, tant d’extensió com adsorbides, dels fosfolípids DPPC i DMPC, en presència i en absència dels tensioactius sintètics XXRAc. El fosfolípid DPPC s’ha emprat com a component majoritari dels tensioactius pulmonars, mentre que el fosfolípid DMPC s’ha estudiat per ser un homòleg estructural de cadena més curta. S’ha demostrat l’existència d’un fort sinergisme entre els dos components de la mescla i, en condicions polsants, s’ha evidenciat la no desorció dels components tensioactius cap a la subfase, estabilitzant així la interfase aire/aigua que simula la interfase present al pulmó. Petites addicions del tensioactiu 1414RAc acceleren el procés d’adsorció del fosfolípid DPPC, això pot ajudar a resoldre un dels principals problemes en els preparats sintètics de tensioactius pulmonars.

- S’ha iniciat una aproximació de l’activitat microbiològica dels nous tensioactius derivats dels diacilglicerols d’arginina emprant un medi de cultiu senzill. Els resultats obtinguts demostren una elevada activitat leishmanicida i una activitat antimicrobiana i hemolítica moderada. S’ha aprofundit en els assaigs microbiològics emprant un medi de cultiu complet i estudiant l’activitat antimicrobiana en un bacteri Gram-negatiu i tres de Gram-positius, així com l’activitat hemolítica, dels tensioactius XXRAc i, a efectes comparatius, dels seus homòlegs no Nα-acetilats (XXR). Aquests resultats evidencien una activitat antimicrobiana dels tensioactius moderada i una activitat hemolítica elevada. També s’ha demostrat una forta dependència entre l’activitat microbiològica i la hidrofobicitat del cap polar del tensioactiu.

- S’ha estudiat una estratègia de formulació com a vesícules cataniòniques per tal de reduir la citotoxicitat dels tensioactius sintètics. S’ha evidenciat la formació de vesícules cataniòniques carregades tant negativament com positivament, en funció de la proporció dels components iònics que formen la mescla, amb una zona de precipitació corresponent a la neutralització de càrrega. S’ha observat un comportament insòlit ja que a petites addicions de tensioactiu s’observa un increment en el valor absolut del potencial-ζ respecte a les vesícules del fosfolípid aniònic que s’atribueix a una disminució del grau d’associació del contraió sodi a les vesícules. Els resultats obtinguts constitueixen una base sòlida per, mitjançant la formulació de sistemes cataniònics, reduir la citotoxicitat dels tensioactius, obrint així possibles aplicacions clíniques per tractaments de malalties infeccioses.