Efectes de la infecció per VIH i dels fàrmacs antiretrovirals envers el mitocondri: les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica com a model d'estudi

Abstract

La present Tesi Doctoral comprén vuit estudis científics que investiguen la genètica i el funcionalisme mitocondrial en les cèl·lules mononuclears de sang perifèrica (CMSP) de diferents grups de pacients infectats pel VIH. L'objectiu d'aquests estudis és determinar els efectes tòxics que els antiretrovirals (ARVs) i la pròpia infecció pel VIH poden exercir "in vivo" sobre els mitocondris d'aquest tipus cel·lular. A la introducció es reflecteix la capacitat destructora del VIH sobre les cèl·lules del sistema immunològic, i la capacitat supressora dels ARVs sobre el VIH. Igualment, es fa constar la importància de la biologia mitocondrial per a la viabilitat de qualsevol tipus cel·lular amb metabolisme oxidatiu, el significat i la repercussió clínica que una alteració mitocondrial pot suposar en l'organisme humà. La interacció d'aquests tres factors (VIH, ARVs i mitocondris) pot comprometre la funció mitocondrial i magnificar la susceptibilitat d'aquests orgànuls generadors d'energia a patir qualsevol tipus d'alteració que, en últim terme, es pot manifestar clínicament. Durant els últims 10 anys, la teràpia antiretroviral de gran activitat (TARGA) contra la infecció pel VIH ha aportat grans beneficis als individus infectats, però l'administració crònica del TARGA ha generat l'aparició d'una sèrie d'efectes adversos greus, com per exemple miopatia, polineuropatia, pancreatitis, hiperlactatèmia, acidosi làctica i lipodistròfia (LD), els quals s'han relacionat amb un origen patogènic associat a una disfunció mitocondrial. Les greus conseqüències que poden tenir aquests efectes adversos poden motivar l'abandonament del tractament ARV i conduir al fracàs terapèutic. D'aquí deriva la importància vital de determinar els possibles mecanismes fisiopatològics d'aquestes alteracions, que permetin el control dels efectes secundaris associats al TARGA. Dels estudis presentats deriven les següents conclusions: 1) Els pacients en tractament ARV que han desenvolupat LD presenten alteracions mitocondrials en les CMSP, que s'expressen principalment com a depleció de l'ADN mitocondrial (ADNmt) i disminució de l'activitat enzimàtica dels complexos proteics del sistema de fosforilació oxidativa (sistema OXPHOS) que estan parcialment codificats per l'ADNmt 2) Les alteracions mitocondrials en les CMSP dels pacients VIH positius amb LD no implica disminució important de la capacitat oxidativa mitocondrial en aquest tipus cel·lular 3) La toxicitat mitocondrial dels ARVs és detectable en les CMSP dels pacients VIH positius que reben TARGA en una fase asimptomàtica, abans de que apareixin manifestacions clíniques d'algun efecte secundari greu associat al TARGA 4) L'afectació mitocondrial de les CMSP pels ARVs es manifesta de manera diferent i amb intensitat variable segons la combinació d'ARVs administrada 5) La depleció d'ADNmt present en les CMSP de pacients asimptomàtics que reben TARGA no és utilitzable como a únic marcador de detecció precoç dels efectes secundaris, ja que no sempre implica alteració de la funció oxidativa mitocondrial 6) Existeixen mecanismes cel·lulars compensatoris previs al desenvolupament de la simptomatologia clínica de la toxicitat mitocondrial, que permeten que els pacients asimptomàtics puguin mantenir un contingut normal de les subunitats proteiques que conformen els complexos enzimàtics del sistema OXPHOS i conservar la funció oxidativa mitocondrial inalterada malgrat presentar certa depleció de l'ADNmt 7) La pròpia infecció pel VIH produeix una alteració mitocondrial generalitzada en les CMSP, probablement mediada per mecanismes apoptòtics 8) La pròpia infecció pel VIH indueix l'activació de mecanismes apoptòtics al múscul esquelètic, els quals en aquest teixit no es veuen incrementats addicionalment per l'administració del TARGA ni pel desenvolupament de la LD.