dc.description.abstract
INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS: <br/><br/>La causa fundamental de la trombosis en la policitemia vera y la trombocitemia esencial es el aumento de la viscosidad sanguínea secundaria a la eritrocitosis así como el incremento del número de plaquetas y las alteraciones funcionales de las mismas. Sin embargo, estudios recientes sugieren un posible papel al respecto de los granulocitos. Se desconoce si, al igual que en la PV y la TE, los pacientes con mielofibrosis primaria tienen un riesgo aumentado de trombosis. El objetivo de la presente tesis consiste en analizar la activación de los granulocitos, las plaquetas y la interacción leucocito-plaqueta en pacientes con SMPC con y sin trombosis a fin de contribuir al conocimiento de los mecanismos que intervienen en la patogenia de la trombosis en dichos enfermos.<br/>En este contexto, nos planteamos realizar tres trabajos de investigación con los siguientes objetivos:<br/><br/>1. Analizar la activación de los granulocitos y la interacción leucocito-plaqueta en pacientes con PV, con y sin trombosis del eje esplenoportal o síndrome de Budd-Chiari, a fin de contribuir al conocimiento de los mecanismos que intervienen en la patogenia de la trombosis en dichos enfermos. <br/><br/>2. Determinar la incidencia de trombosis en los pacientes con MFP, comparándola con la de la población general, y analizar los factores de riesgo para su aparición.<br/><br/>3. Investigar si los pacientes con MFP presentan una activación leucocitaria, plaquetaria, endotelial y de la coagulación similar a la existente en la PV y la TE. <br/><br/>4. Determinar si en la MFP la posible sobreexpresión de dichos parámetros de activación se correlaciona con la presencia de la mutación del gen JAK2.<br/><br/>RESUMEN TRABAJO 1:<br/><br/>La policitemia vera (PV) se caracteriza por una intensa proliferación de la serie eritroide y, a veces, de la megacariocítica y granulocítica, siendo las complicaciones trombóticas la causa fundamental de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. Dentro de las trombosis de la PV, las que afectan a las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari, SBC) o a las del eje esplenoportal (TP) se encuentran entre las complicaciones más graves de la enfermedad, siendo, de hecho, la PV la principal causa de este tipo de trombosis.<br/>La causa fundamental de la trombosis en la PV es el aumento de la viscosidad sanguínea, debido al incremento en el número de hematíes y plaquetas, junto a las alteraciones funcionales de éstas. Sin embargo, estudios recientes sugieren un posible papel de los granulocitos. Así, se ha descrito un aumento de la activación leucocitaria en los pacientes con PV, demostrado por un incremento en la expresión del antígeno CD11b en la membrana de los neutrófilos y de la fosfatasa alcalina granulocitaria, así como del contenido de elastasa celular y plasmática. En estos enfermos se observó asimismo un aumento de ciertos marcadores plasmáticos de hipercoagulabilidad, en concreto, el complejo trombina-antitrombina, el fragmento 1+2 de la protrombina (F1+2) y el dímero-D. <br/>Con la finalidad de dilucidar los mecanismos involucrados en la génesis del SBC y la TP de los pacientes con PV, en el presente trabajo de investigación se estudió la expresión de CD11b granulocitario, el metabolismo oxidativo de los neutrófilos y el porcentaje de complejos leucocito-plaqueta circulantes en 17 pacientes afectos de PV que habían presentado SBC o TP. Como grupos control se estudiaron 16 pacientes con PV sin ningún antecedente de trombosis, 20 pacientes con SBC/TP en los que se había descartado la existencia de un síndrome mieloproliferativo crónico concomitante y 20 individuos sanos. Los resultados obtenidos mostraron que la expresión del antígeno CD11b granulocitario, el metabolismo oxidativo de los neutrófilos y el porcentaje de complejos leucocito-plaqueta circulantes eran significativamente más altos en los pacientes con PV que en los pacientes sin síndrome mieloproliferativo o los controles sanos. Además, la expresión de CD11b granulocitario, tanto basal como tras estímulo con F-MLP, fue significativamente más elevada en los pacientes con PV y trombosis que en los pacientes con PV sin trombosis. Estos resultados sugieren que la activación leucocitaria, y en concreto la sobreexpresión del antígeno CD11b, pueden desempeñar un papel en la patogenia del SBC y la TP en la PV. <br/><br/>RESUMEN TRABAJO 2:<br/><br/>La policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (TE) y la mielofibrosis primaria (MFP) son síndromes mieloproliferativos crónicos cromosoma Filadelfia negativos que comparten ciertas características clínicas y biológicas. En este sentido, el reciente descubrimiento de la mutación V617F del gen JAK2 en el 95% de los pacientes con PV y en la mitad de los enfermos con TE y MFP ha venido a apoyar la agrupación de estas tres entidades en una posición nosológica común.<br/>Desde el punto de vista clínico, dos de estos SMPC, la PV y la TE, se asocian a un riesgo aumentado de trombosis, siendo las complicaciones trombóticas la principal causa de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. Así, en torno al 40% de los pacientes con PV y al 30% de los enfermos con TE presentan trombosis, bien en el momento del diagnóstico o a lo largo de la evolución de la enfermedad.<br/>Con respecto a la MFP, no existen trabajos realizados en series amplias en los que se haya estudiado de forma específica la incidencia real de trombosis y los factores de riesgo asociados a la aparición de dicha complicación. A partir de estudios realizados en series de escaso tamaño y de la observación de que los pacientes con MFP podían presentar trombosis tras la esplenectomía, algunos autores han sugerido que los pacientes con MFP podrían tener un mayor riesgo de trombosis. Sin embargo, el aumento en la incidencia de trombosis podría estar en relación con la edad avanzada de la mayoría de los pacientes con MFP, por lo que podría no existir una diferencia real con respecto a la población general. Por otro lado, se ha referido en la MFP que la presencia de la mutación V617F de JAK2 se asocia a un mayor riesgo trombótico, lo cual sugiere que, al igual que en la PV y la TE, los mecanismos involucrados en la patogénesis de la trombosis descritos en estas enfermedades también podrían intervenir en la MFP.<br/>El objetivo del presente estudio fue determinar la frecuencia y el tipo de trombosis en la MFP, así como los factores asociados a su aparición. Para ello se revisaron las historias clínicas de 155 pacientes diagnosticados de forma consecutiva en el servicio de Hematología del Hospital Clínic. Con un seguimiento mediano de 4,2 años, se observaron un total de 31 complicaciones trombóticas (19 arteriales y 12 venosas) en 18 pacientes. En 6 enfermos la trombosis fue simultánea al diagnóstico de MFP o la precedió en pocos meses, mientras que en 14 la trombosis constituyó una complicación que apareció en el curso evolutivo de la enfermedad. Con respecto a la población general, los pacientes con MFP presentaron un riesgo significativamente incrementado de presentar trombosis venosa profunda y accidentes vasculares cerebrales. La trombocitosis, la presencia de factores de riesgo cardiovascular y la fase celular de la mielofibrosis fueron las variables que se asociaron de forma significativa a un riesgo mayor de trombosis en el análisis multivariado. La probablidad actuarial de trombosis a los 5 años fue del 9,6% para la serie global, 19,4% para los pacientes con plaquetas > 450x109/L, 17,4% para los pacientes con algún factor de riesgo vascular y 14,9% para los pacientes con mielofibrosis en fase celular. Estos resultados indican que los pacientes con MFP presentan un riesgo incrementado de desarrollar complicaciones trombóticas, siendo el riesgo más alto en las formas hiperproliferativas de la enfermedad y en los pacientes con factores de riesgo cardiovascular. <br/><br/>RESUMEN TRABAJO 3:<br/><br/>En la PV y la TE se ha demostrado la existencia de un aumento en los marcadores de activación leucocitaria y plaquetaria, correlacionándose el grado de activación de algunos de estos marcadores con la presencia de la mutación V617F de JAK2 y el antecedente de trombosis. El hecho de que las tres enfermedades compartan una etiopatogenia común, a partir de la adquisición de la mutación de JAK2, y que recientemente hayamos descrito que en la MFP existe también un aumento de complicaciones trombóticas sugieren que en esta enfermedad podría existir asimismo una sobreexpresión de dichos marcadores de activación. Con la finalidad de determinar si en la MFP existe un aumento en la activación leucocitaria, plaquetaria, endotelial y de la coagulación, se estudió una cohorte constituida por 26 pacientes afectos de MFP y un grupo control formado por 22 sujetos sanos. Las parámetros evaluados incluyeron la determinación de la P-selectina (basal y tras estímulo con agonistas plaquetarios), la expresión del antígeno CD11b granulocitario, los complejos leucocito-plaqueta circulantes y la concentración plasmática de P-selectina, CD40L, factor tisular, trombomodulina, fragmento 1+2 de la protrombina (F1+2) y dímero-D. <br/>Los pacientes con MFP mostraron una expresión de P-selectina basal más elevada y un porcentaje mayor de complejos monocito-plaqueta que los controles sanos, siendo las diferencias estadísticamente significativas. La expresión de CD11b en neutrófilos y monocitos fue significativamente más alta en los pacientes con MFP JAK2 positiva que en los pacientes con MFP JAK2 negativa o en los controles. Además, la concentración plasmática de trombomodulina y de F1+2 fue significativamente más alta en la MFP que en los individuos sanos, mostrando, a su vez, los pacientes con la mutación un valor de F1+2 significativamente mayor que los pacientes sin la mutación. De los anteriores resultados se puede concluir que los pacientes con MFP presentan parámetros de activación leucocitaria, plaquetaria, endotelial y de la coagulación similares a los observados en la PV y la TE y que algunos de estos parámetros se correlacionan con la presencia de la mutación V617F del gen JAK2. <br/><br/>CONCLUSIONES:<br/><br/>1. La expresión del antígeno CD11b granulocitario está notablemente incrementada en los pacientes con PV que presentan síndrome de Budd-Chiari o trombosis del eje esplenoportal. Dicha alteración podría intervenir en la patogenia de la trombosis de la PV al facilitar la adhesión de los granulocitos al endotelio y las plaquetas. <br/><br/>2. En comparación con la población general, los pacientes con MFP presentan un riesgo aumentado de presentar trombosis venosas profundas e infarto cerebral. <br/><br/>3. En los sujetos con MFP el riesgo de trombosis es mayor en aquellos con formas hiperproliferativas de la enfermedad y en los que presentan factores de riesgo cardiovascular concomitantes.<br/><br/>4. Los pacientes con MFP presentan datos de activación leucocitaria, plaquetaria, endotelial y de la coagulación similares a los previamente descritos en los enfermos con PV y TE. <br/><br/>5. En la MFP la presencia de la mutación V617F del gen JAK2 se asocia a una sobreexpresión del antígeno CD11b y a una concentración plasmática elevada del fragmento 1+2 de la protrombina.
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