Malaria in the paediatric wards of a rural Mozambican hospital and the clinical development of new antimalarial drugs

Abstract

Despite a renewed impetus on bringing together efforts to wipe malaria from the globe, the truth is that this ancient disease remains one of the principal threats to child survival in vast areas of the world. The existing control measures are largely insufficient to reduce globally the malaria burden, and as of today, malaria remains endemic in more than 100 countries, where at least half of the world's population live exposed to the risk of being infected. Indeed, the burden of malaria morbidity and mortality continues to be unacceptably high, with more than 250 million clinical episodes and at least one million deaths per year. While morbidity due to malaria affects all age groups and is scattered throughout the world, Sub-Saharan Africa concentrates the brunt of the malaria deaths, which overwhelmingly occur in children under five years of age infected with P. falciparum. <br/><br/>The exciting and almost palpable perspective of an effective malaria vaccine, added to the promotion of innovative control strategies such as intermittent preventive treatment for infants or pregnant women, have in the recent years centred the scientific discussions regarding the approach to malaria control. However, in contrast to these innovative perspectives, malaria control has remained in the last two decades essentially dependent on the early identification and prompt treatment of clinical malaria cases and the reduction of man-vector contact. Unless there is a major renewal, optimisation and scale-up of the antimalarial arsenal and strategies, malaria will continue to dictate the health status of the world, and eradication will not be achievable in a realistic timeframe. <br/><br/>As malaria is a life-threatening infection, a fundamental requirement for its adequate control is the availability of effective antimalarial drugs. <br/><br/>The first paper in this thesis describes a large randomised clinical trial (around 1500 children) performed in five different African countries to assess the non-inferiority of a novel combination, dihydroartemisinin-piperaquine, produced under strict good manufacturing practices, when compared to the standard combination therapy AL, for the treatment of uncomplicated malaria in African children under the age of five years. <br/><br/>In the second paper, we describe the results of another large (around 900 patients) randomised clinical trial in which we assessed in 5 different African countries the non-inferiority of a new, paediatric-suited cherry-flavoured, dispersible formulation of AL, when compared to standard crushed AL tablets, for the treatment of uncomplicated malaria in children younger than 12 years of age. The results of these two trials, reflected in paper 1 and paper 2 of this thesis, bring to the malaria community public-health relevant data on alternatives to the currently limited antimalarial drug arsenal. <br/><br/>The third paper in this thesis describes the clinical presentation of severe malaria in a rural Mozambican Hospital, and the associated risk factors for a negative outcome. It also presents minimum community based incidence rates, a useful indicator of the malaria burden in the area. <br/><br/>Finally, the fourth paper addresses the relationship between severe malaria and bacterial invasive disease in children younger than 5 years admitted to a Manhiça's rural hospital, Mozambique. <br/><br/>Malaria is an ancient disease of terrible consequences for mankind. All efforts devised to diminish the burden that malaria imposes in endemic areas need to be embraced and brought together on a coordinated manner to fight this infection from all possible fronts. Understanding the clinical determinants of the infection and its relation with other coexistent infectious diseases will give an insight to the basic pathophysiology of malaria, and thus guide appropriate management strategies. New highly effective drugs, and their paediatric-orientated formulations, need to be developed and made available to those most at need.

<I>A pesar del renovado afán por eliminar la malaria de la faz de la tierra, esta histórica enfermedad se mantiene como uno de los principales peligros para la salud infantil en amplias zonas del mundo. Las medidas de control existentes son claramente insuficientes a la hora de reducir globalmente el impacto de esta enfermedad, y a día de hoy la malaria es endémica en más de 100 países en dónde más de la mitad de la población mundial está expuesta al riesgo de infectarse. De hecho, la carga de esta enfermedad en términos de morbilidad y mortalidad persiste inaceptablemente alta con, anualmente, más de 250 millones de episodios clínicos y cerca de un millón de muertes. Mientras que la enfermedad clínica puede afectar a cualquier grupo de edad, la mortalidad por malaria se ve esencialmente circunscrita a los niños menores de cinco años infectados por P. falciparum.<br/><br/>La apasionante y casi palpable perspectiva de una vacuna efectiva contra la malaria, sumada a la promoción de innovadoras estrategias de control como el tratamiento intermitente en lactantes o mujeres embarazadas han centrado, en los últimos años, el debate científico relacionado con las estrategias de control. En contraste con estas innovadoras estrategias, el control de la malaria se ha visto sin embargo limitado en las últimas décadas a la identificación y tratamiento precoz de los episodios clínicos y a la reducción del contacto entre el reservorio humano y el vector. A menos que se produzca una importante renovación y optimización del arsenal terapéutico y de las estrategias frente a esta infección, acompañado por un despliegue masivo de las intervenciones en aquellas áreas dónde son más necesarias, la malaria continuará dictando el estado de salud global, y su erradicación no dejará de ser una utopía irrealizable a corto plazo.<br/><br/>La malaria es una enfermedad potencialmente mortal, y por lo tanto, un requerimiento fundamental para su control es la disponibilidad de fármacos antimaláricos efectivos para su tratamiento. <br/><br/>El desarrollo de la farmacopea antimalárica, estrechamente relacionada a los diferentes conflictos bélicos del último siglo, ha representado un constante desafío y debido a los repetidos problemas de financiación ha resultado claramente inadecuado, especialmente en comparación con el desarrollo de fármacos para otras enfermedades. Como ejemplo cabe destacar que, entre los años 1975-1999, apenas 4 de los cerca de 1400 fármacos registrados en el mundo, eran antimaláricos. Además, la aparición de resistencias por parte del parásito a los fármacos, un problema creciente y global, resulta un grave peligro para el control de esta infección, y representa una presión añadida para los pocos fármacos efectivos todavía disponibles. Con todo, en los últimos años, la malaria se está desprendiendo del status de enfermedad olvidada que arrastraba, e importantes esfuerzos han surgido para el desarrollo e investigación de nuevos fármacos con actividad antimalárica. Basado en el conocimiento adquirido con otras enfermedades infecciosas como la tuberculosis, la organización mundial de la salud promulga actualmente que el tratamiento frente a P. falciparum, la especie responsable de la mayoría de casos graves y la práctica totalidad de las muertes, debe basarse en la terapia combinada, incluyendo a ser posible un derivado de las artemisininas. La elección de los fármacos a combinar debe basarse en la potencial sinergia entre los perfiles farmacocinéticos y terapéuticos de los diferentes componentes, con el objetivo de conseguir una eliminación de la parasitemia rápida, protegiendo al mismo tiempo a los diferentes componentes frente al desarrollo de resistencias. </i>