El soporte nutricional y las adipocitoquinas en parcial hepatectomía con oclusión vascular

Abstract

La esteatosis hepática es un factor de riesgo en PH bajo I/R, situación quirúrgica normalmente aplicada en la práctica clínica para reducir el sangrado asociado a las resecciones hepáticas. Teniendo en cuenta tal problemática clínica, se ha planteado en la presente tesis investigar si la administración de glucosa o una emulsión lipídica podrían proteger a los hígados esteatósicos y no esteatósicos frente al daño y fallo en la regeneración hepática en un modelo experimental de PH bajo I/R; investigar la relevancia del tejido adiposo periférico en la regeneración del hígado tras la cirugía; analizar si la modulación farmacológica de la acción de la resistina y visfatina podrían reducir el daño y mejorar la regeneración en hígados esteatósicos y no esteatósicos sometidos a la PH bajo I/R.

En hígados no esteatósicos, tanto el tratamiento con lípidos como con glucosa ofreció la misma protección frente al daño y el fallo en la regeneración y el contenido de ATP. El tejido adiposo no influencio la regeneración del hígado no esteatósico. En la presencia de esteatosis hepática, solo el tratamiento con lípidos protegió frente a la lesión y fallo en la regeneración. Tales efectos beneficiosos cursaron mediante la inducción del ciclo celular, mantenimiento de los niveles de ATP y aumento en la tasa de S-1-P/CER y niveles de fosfolípidos. El tejido adiposo fue esencial para la regeneración del hígado esteatósico pero no se utilizó como fuente de energía.

Ni la resistina ni la visfatina están implicadas en la lesión y regeneración en hígados no esteatósicos sometidos a PH bajo oclusión vascular. Sin embargo, tras la cirugía hepática de los animales obesos, se observó un aumento de los niveles de resistina en el hígado esteatósico y en el plasma, sin cambios de esta adipocitoquina en el tejido adiposo. En tales condiciones se observó una reducción en la expresión de visfatina en el hígado esteatósico y niveles elevados de visfatina en el plasma y en el tejido adiposo. Nuestros resultados indicaron que la resistina endógena mantiene bajos los niveles de visfatina en el hígado porque inhibe la receptación de visfatina desde la circulación sistémica al hígado, regulando así los efectos perjudiciales de esta adipocitoquina en la lesión y regeneración. De hecho, la administración de anticuerpos anti-resistina aumento la acumulación hepática de visfatina derivada de los adipocitos, lo que agravo el daño hepático y el fallo regenerativo en hígados esteatósicos. El tratamiento con anticuerpos anti-visfatina protegió el hígado esteatósico y similares resultados se obtuvieron cuando se inhibieron simultáneamente la resistina y la visfatina.

En conclusión, en condiciones de PH bajo I/R, el tratamiento con lípidos en el hígado no esteatósico proporciono la misma protección que la glucosa, mientras que es preferible el tratamiento con lípidos para reducir los efectos perjudiciales de la cirugía hepática en presencia de esteatosis. La inhibición de la acción de la visfatina es crucial para proteger los hígados esteatósicos en condiciones de PH bajo I/R porque la visfatina puede funcionar como un enzima encargado de la biosíntesis de NAD.

Steatosis is a risk factor in partial hepatectomy (PH) under ischaemiareperfusion (I/R), which is commonly applied in clinical practice to reduce bleeding. Given this clinical problem has been raised in this thesis to investigate whether the administration of either glucose or a lipid emulsion could protect steatotic and nonsteatotic livers against damage and regenerative failure in an experimental model of PH under I/R. The relevance of peripheral adipose tissue in liver regeneration following surgery is studied. This study examined whether the regulation of resistin and visfatin could reduce damage and improve regeneration in both steatotic and non-steatotic livers undergoing partial hepatectomy under ischemia-reperfusion, a procedure commonly applied in clinical practice to reduce bleeding.

In non-steatotic livers, treatment with lipids or glucose provided the same protection against damage, regeneration failure and ATP drop. Adipose tissue was not required to regenerate non-steatotic livers. In the presence of hepatic steatosis, lipid treatment, but not glucose, protected against damage and regenerative failure by induction of cell cycle, maintenance of ATP levels and elevation of sphingosine-1-phosphate/ceramide ratio and phospholipid levels. Peripheral adipose tissue was required for regenerating the steatotic liver but it was not used as an energy source.

No evident role for the resistin and visfatina was observed in non-steatotic livers. However, obese animals undergoing liver surgery showed increased resistin in liver and plasma, without changes in adipose tissue, together with visfatin downregulation in liver and increment in plasma and adipose tissue. Endogenous resistin maintains low levels of visfatin in the liver by blocking its hepatic uptake from the circulation, thus regulating the visfatin detrimental effects on hepatic damage and regenerative failure. Indeed, the administration of anti-resistin antibodies increased hepatic accumulation of adipocyte-derived visfatin, exacerbating damage and regenerative failure. Interestingly, treatment with anti-visfatin antibodies protected steatotic livers, and similar results were obtained with the concomitant inhibition of resistin and visfatin. Thus, when visfatin was inhibited, the injurious effects of antiresistin antibodies disappeared. Herein we show that upregulation of visfatin increased NAD levels in the remnant steatotic liver, whereas visfatin inhibition decreased them. These later observations suggest that visfatin may favour synthesis of NAD instead of DNA and induces alterations in amino acid metabolism-urea cycle and NO production, overall negatively affecting liver viability.

In conclusion, lipid treatment in non-steatotic livers provides the same protection as that afforded by glucose in conditions of PH under I/R, whereas the treatment with lipids is preferable to reduce the injurious effects of liver surgery in the presence of steatosis. Inhibiting action visfatin is crucial to protect steatotic livers in low pH conditions I/R because visfatin can function as an enzyme responsible for the biosynthesis of NAD.