Evaluación de la actividad antitumoral de nuevos compuestos metálicos y estudio de la reprogramación metabólica en cáncer de pulmón: búsquerda de nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores diagnósticos

Abstract

El propósito de esta Tesis Doctoral es el de explorar nuevas posibilidades de tratamiento y de diagnóstico del cáncer de pulmón, y concretamente del cáncer de pulmón no microcítico de células con mutaciones activadoras de KRAS. Para conseguirlo, las finalidades de esta Tesis incluyen la determinación de la actividad biológica de nuevos compuestos organometálicos con actividad antitumoral, la caracterización de la reprogramación tumoral en líneas de cáncer de pulmón en la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas de tipo metabólico y el desarrollo de un método diagnóstico no invasivo con la potencialidad de detectar el cáncer de pulmón en muestras de aire exhalado. En la realización de la misma se han llevado a cabo los siguientes objetivos:

1- Se ha determinado la actividad biológica de nuevos complejos metálicos sobre la viabilidad de células tumorales de pulmón. a) Se ha caracterizado la actividad antiproliferativa de nuevos compuestos cicloplatinados de siete miembros. b) Se ha caracterizado la actividad antiproliferativa de nuevos compuestos de platino con iminas polifuncionalizadas. c) Se ha caracterizado la actividad antiproliferativa de nuevos compuestos de platino y paladio derivados del pirazol. d) Se ha caracterizado la actividad antiproliferativa de nuevos complejos ferroceno-indol. e) Se ha caracterizado la actividad antiproliferativa de nuevos compuestos de platino(II) derivados del ferroceno.

2- Se ha determinado el mecanismo de acción del compuesto de platino(II) derivado del ferroceno 6a sobre líneas celulares de cáncer de pulmón, y se ha evaluado su potencial como agente antitumoral.

3- Se han caracterizado las adaptaciones metabólicas asociadas a células de cáncer de pulmón mutadas en KRAS, y se ha explotado el estudio de esta reprogramación en el desarrollo de nuevas terapias combinadas.

4- Se ha desarrolladoun nuevo sistema de análisis de aire exhalado mediante GC-MS, con potencial para diagnosticar el cáncer de pulmón y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

La consecución de estos objetivos permite abrir nuevos caminos en la lucha contra la elevada mortalidad del cáncer de pulmón, tanto desde el punto de vista terapéutico como desde el punto de vista diagnóstico.

The purpose of this Thesis is to explore new possibilities in the treatment and diagnostic of lung cancer, and especially of non-small cell lung cáncer with activating mutations in KRAS. In order to do so, the objectives of this Thesis include the determination of the biological activity of new metallic compounds with antitumor activity, the characterization of lung cancer metabolic reprogramming in order to find new metabolic therapeutic targets, and the development of a non-invasive diagnostic method able to detect the presence of lung cancer in exhaled air samples.

The following goals have been achieved in this Thesis:

1- The biological activity of new metalic compounds over lung cáncer cells viability has been determined.

a) The antiproliferative activity of new seven-membered cycloplatinated complexes has been characterized. b) The antiproliferative activity of new platinum compounds with polyfunctional imines has been characterized. c) The antiproliferative activity of new platinum and palladium platinum compounds derived from pyrazol has been characterized. d) The antiproliferative activity of new ferrocene-indole hybrids has been characterized. e) The antiproliferative activity of new platin(II) compounds derived from ferrocene has been characterized.

2- The mechanism of action of the antiproliferative activity of new platin(II) compounds derived from ferrocene 6a over lung cancer cell lines has been characterized.

3- The metabolic reprogramming of KRAS-mutated lung cancer cell lines has been characterized, and the study of this reprogramming has been exploited in the development of new antiproliferative therapies.

4- A new system for the analysis of volatile metabolites in breath samples has been developed, in order to diagnose diseases like lung cáncer and COPD in a non-invasive way.

The achievement of these goals allows the definition of new paths in the fight against lung cancer’s high mortality rate, from either a therapeutic or a diagnostic point of view.