Síntesi asimètrica de productes amb interès farmacològic a partir d'epoxialcohols insaturats.

Abstract

En la present Tesi Doctoral es descriu la síntesi enantioselectiva de compostos amb un cert interès farmacològic, mitjançant la síntesi asimètrica utilitzant catalitzadors quirals. <br/><br/>La reacció clau per assolir els intermedis quirals necessaris és l'epoxidació asimètrica de Sharpless, que realitzem sobre un alcohol al·lílic que conté a més alguna insaturació addicional. Aquesta reacció permet obtenir epoxialcohols quirals amb elevats excessos enantiomèrics (generalment 90-95% ee), dóna accés als dos possibles enantiòmers segons la naturalesa del tartrat utilitzat (si és de configuració L o D) i s'ha pogut realitzar a escala multigram (50-100 g). <br/><br/>A continuació, l'obertura regioselectiva dels epoxialcohols amb nucleòfils nitrogenats dóna lloc a 3-amino-1,2-diols (mitjançant les metodologies desenvolupades per Sharpless i Croti) o 2-amino-1,3-diols (gràcies a la metodologia desenvolupada per Roush i col·laboradors) insaturats, uns sintons adients per a l'obtenció d'una gran diversitat de productes naturals. Per una banda, la estereoespecificitat de les obertures permet obtenir aquests sintons amb una estereoquímica ben definida. D'altra banda, la insaturació addicional que contenen permet l'obtenció de productes cíclics gràcies a reaccions com la ciclació de ring-closing metathesis, o mitjançant oxidacions i posteriors ciclacions per atac nucleòfil intramolecular. <br/><br/>Gràcies a la utilització d'aquestes estratègies, i a la posterior transformació de la funcionalitat aminodiol, en la present Tesi Doctoral s'han obtingut diversos productes farmacològicament interesants, com ho són aminoalcohols i aminoàcids cíclics. Per una banda, a partir de 3-amino-1,2-diols insaturats s'han pogut obtenir: i) tots els possibles diastereòmers de les 4-desoxi-3-conduramines protegides, així com una nova família de desoxiinosamines (concretament 6-desoxi-5-aminociclitols), tots ells aminocarbasucres (potencials inhibidors de glicosidases); ii) l'àcid trans-4-metilpipecòlic (component de potents inhibidors de la trombina); iii) 6-alquilpipecolats de metil, i per posterior transformacions, la indolizidina trans-209D (un alcaloide present en la secreció de granotes neotropicals, i que actuen com a bloquejadors de la transmissió neuromuscular). D'altra banda, i a Partir de 2-amino-1,3-diols insaturats, s'ha pogut obtenir l'àcid trans-3-hidroxipipecòlic, i s'ha començat a investigar un nou accés a azasucres tipus (desoxi)azapiranosa. Finalment, també s'ha desenvolupat una nova estratègia eficient per a l'obtenció, a escala multigram, d'aminoàcids insaturats (al·lilglicines) N-Boc i Fmoc protegits, que són uns compostos de gran interès en la síntesis de pèptids modificats. <br/><br/>Entre les diferents reaccions que s'han fet servir per dur a terme aquestes transformacions, destaquem la utilització d'addicions de diferents tipus de reactius organometàl·lics, reduccions i dihidroxilacions diastereoselectives, ciclacions per ring¬closing metathesis, ciclacions per desplaçament nucleòfil i oxidacions al·líliques, entre d'altres.

This work is directed to the asymmetric synthesis of pharmacologically interesting compounds from unsaturated epoxialcohols. <br/>The starting unsaturated epoxialcohols are obtained by Asymmetric Sharpless Epoxidation, from unsaturated allyl alcohols. This reaction is characterized by: i) two new chiral centers are generated; ii) only catalytic quantities of the chiral reagent are needed; iii) the two possible enantiomers can be easily obtained, depending on the chiral reagent used; iv) is selective for allyl alcohols. It gives generally compounds with high optical purity (90-95% ee), and has been used in multigram scale (50-100 g). <br/>The general strategy used in this work is based on the regioselective ring opening of these unsaturated epoxyalcohols with nitrogenated nucleophiles; whereas the utilization of Sharpless or Crotti's methodologies has yield 3-amino-1,2-diols, the Roush strategy gave 2-amino-1,3-diols, containing an additional unsaturation. This additional double bond has been used for the obtaining of cyclic products as amino alcohols (amino sugars) or amino acids with pharmacological interest. This has been done using the ring-closing metathesis or by oxidation/activation followed by intramolecular nucleophilic displacement. <br/>Following this strategy, and by transformations of the aminodiol functionality, we present in this work the obtaining of desoxyconduramines and desoxyinosamines (aminocyclitols, a type of aminocarbasugars); pipecolic acid derivatives such as the trans-3-hydroxypipecolic or trans-4-methylpipecol acids, as well as 6-alkyl pipecolates; the indolizidine trans-209D; and unsaturated amino acids (allylglycines) N-Boc and Fmoc protected. Finally, a new access to iminosugars (desoxyazapiranose type) has been investigated. <br/>The key steeps in these reactions include diastereoselective organometallic additions, reductions and dihydroxylation, cyclizations by RCM or by intramolecular nucleophilic displacement, etc.