Estudio clínico y de resonancia magnética del rendimiento cognitivo en síndromes neurológicos aislados sugestivos de esclerosis múltiple

Abstract

Introducció: Històricament, encara que la presència d’alteracions cognitives en l’esclerosi múltiple (EM) ja va ser descrita per Charcot a finals del segle XIX, no ha estat fins fa pocs anys que ha cobrat especial rellevància. S’estima una freqüència del 40-60% de disfunció cognitiva en la població general que pateix aquesta malaltia i, més recentment, d’aproximadament el 27-57%, en pacients amb síndromes neurològics aïllats (SNA), segons diferents criteris de referència. Els objectius del present treball van ésser: avaluar i caracteritzar el perfil neuropsicològic d’una mostra de pacients amb SNA, comparat amb subjectes sans, mitjançant una bateria extensa de proves, identificar els instruments de mesura cognitiva més sensibles per detectar alteració, estudiar la relació entre les variables cognitives, clíniques i de ressonància magnètica (RM), descriure els canvis neuropsicològics presents en aquests pacients al cap d’un any, i identificar els factors basals que poden predir millor la conversió a EM als cinc anys de seguiment. Mètode: Es van incloure pacients amb SNA atesos al nostre centre, durant els anys 2002 i 2004, que van decidir participar en aquest estudi, de forma consecutiva. Es van recollir les dades sociodemogràfiques i clíniques, entre els tres i cinc mesos després de l’esdeveniment Es va administrar una bateria extensa de proves neuropsicològiques i qüestionaris per avaluar les funcions cognitives i l’estat d’ànim, a més d’estudis de RM. A efectes d’aquest treball, es va considerar com error en una prova determinada, si la puntuació es trobava per sota del percentil 5. Així mateix, es va definir la presència d’alteració cognitiva com l’errada en més de tres proves del total de la bateria. Es van calcular els estimadors de sensibilitat i especificitat dels instruments d’avaluació neuropsicològica, segons la nostra definició d’alteració cognitiva. Es van crear també set dominis cognitius, a partir de les proves emprades, i es va establir com a punt de tall si el 20% de les proves que conferien un domini en particular estaven alterades. Al cap d’un any, els pacients van repetir les proves neuropsicològiques. Es va realitzar un anàlisi de supervivència de la nostra població de pacients amb SNA, tenint en compte les variables clíniques, cognitives i de neuroimatge. Resultats: En el moment basal, 53 pacients amb SNA van decidir participar en aquest estudi (70% dones; edat mitjana, 31 anys; 55% amb bandes oligoclonals positives; el 63% amb almenys un criteri de Barkhof). No es van observar diferències estadísticament significatives entre els casos i els vint-i-quatre controls en les dades sociodemogràfiques i en les variables d’estat d’ànim; però, es van trobar diferències en velocitat motora (test de Finger Tapping en mà dominant [p=0,008]) i en la discriminació de formes del California Computerized Assessment Package (CALCAP) [p=0,017]. Si bé, un major percentatge de pacients va presentar alteració cognitiva (8/ 53 [15%]) comparat amb els controls (2/ 24 [8,3%]), aquesta diferència no va estar significativa. El CALCAP, el Trail Making Test (TMT) i el Wisconsin Card Sorting Test (WCST) es van presentar com les proves diagnòstiques amb més probabilitat de classificar correctament als nostres subjectes. Malgrat això, la combinació del Symbol Digit Modalities Test (SDMT) i del TMT va ser millor en relació a la sensibilitat/ especificitat i temps d’administració dels test. Els pacients amb dèficit cognitiu van obtenir pitjors puntuacions en atenció i velocitat de processament de la informació (p=0,001), memòria (p=0,020), llenguatge (p=0,033) i funcionament executiu (p=0,000), comparats amb els pacients preservats. No vam observar relació entre la presència d’alteració cognitiva i la RM patológica, tant pel que fa als paràmetres convencionals (criteris de Barkhof, atròfia) com no convencionals (espectroscòpia i transferència de magnetització). Als dotze mesos, va existir una clara millora de l’estat d’ànim i en la major part de les variables cognitives dels 46 pacients amb SNA revaluats; probablement, per l’efecte de pràctica. Als 60 mesos, 32/ 53 (60%) dels pacients amb SNA van desenvolupar una EM segons els criteris de McDonald. En un model de regressió de Cox, l’alteració cognitiva definida com l’errada en ≥3 o >3 test no va ésser predictiva de conversió; en canvi, sí que ho va ser la presència de 1-2 i 3-4 criteris de Barkhof. Conclusió: La prevalença d’alteració cognitiva es va estimar una mica inferior, al voltant del 15% (8/ 53), en la nostra sèrie de pacients amb SNA, en comparació amb altres treballs publicats. Les funcions cognitives que es van trobar alterades van ser l’atenció i velocitat de processament de la informació, memòria, llenguatge i funcions executives. El SDMT i el TMT van proporcionar una millor combinació entre sensibilitat/ especificitat i temps d’administració dels test. L’alteració cognitiva en el moment basal no va ser predictiva de conversió a EM i no vam observar relació entre el dèficit cognitiu i paràmetres de RM.

Introducción: Históricamente, aunque la presencia de alteraciones cognitivas en la esclerosis múltiple (EM) ya fue descrita por Charcot a finales del siglo XIX, no ha sido hasta hace pocos años que ha cobrado especial relevancia, estimándose una frecuencia del 40-60% de disfunción cognitiva en la población general que padece esta enfermedad y, más recientemente, de aproximadamente el 27-57%, en pacientes con síndromes neurológicos aislados (SNA), según diferentes criterios de referencia. Los objetivos del presente trabajo fueron: evaluar y caracterizar el perfil neuropsicológico de una muestra de pacientes con SNA, comparado con sujetos sanos, mediante una batería extensa de pruebas, identificar los instrumentos de medida cognitiva más sensibles para detectar alteración, estudiar la relación entre las variables cognitivas, clínicas y de resonancia magnética (RM),describir los cambios neuropsicológicos presentes en estos pacientes al cabo de un año, e identificar los factores basales que pueden predecir mejor la conversión a EM a los cinco años de seguimiento.

Método: Se incluyeron pacientes con SNA atendidos en nuestro centro, durante los años 2002 y 2004, que decidieron participar en este estudio, de forma consecutiva. Se recogieron los datos sociodemográficos y clínicos, entre los tres y cinco meses después del evento. Se les administró una batería extensa de pruebas neuropsicológicas y cuestionarios para evaluar las funciones cognitivas y el estado de ánimo, además de estudios de RM. A efectos del presente trabajo, se consideró como fallo en una prueba determinada, si la puntuación se hallaba por debajo del percentil cinco. Asimismo, se definió la presencia de alteración cognitiva como el fallo en más de tres pruebas del total de la batería. Se calcularon los estimadores de sensibilidad y especificidad de los instrumentos de evaluación neuropsicológica, según nuestra definición de alteración cognitiva. Se crearon también siete dominios cognitivos, a partir de las pruebas utilizadas, y se estableció como punto de corte si el 20% de las pruebas que conferían un dominio en particular estaban alteradas. Al cabo de un año, los pacientes repitieron las pruebas neuropsicológicas. Se realizó un análisis de supervivencia de nuestra población de pacientes con SNA, teniendo en cuenta las variables clínicas, cognitivas y de neuroimagen, al cabo de cinco años de seguimiento. Resultados: En el momento basal, 53 pacientes con SNA decidieron participar en este estudio (70% mujeres; edad media, 31 años; 55% con bandas oligoclonales positivas; 63% con al menos un criterio de Barkhof). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los casos y 24 controles en los datos sociodemográficos y en las variables de estado de ánimo; sin embargo, se hallaron diferencias en velocidad motora (test de Finger Tapping en mano dominante [p=0,008]) y en la discriminación de formas del California Computerized Assessment Package (CALCAP) [p=0,017]. Si bien, un mayor porcentaje de pacientes presentó alteración cognitiva (8/ 53 [15%]) comparado con los controles (2/ 24 [8.3%]), esta diferencia no resultó ser significativa. El CALCAP, el Trail Making Test y el Wisconsin Card Sorting Test (WCST) se presentaron como las pruebas diagnósticas con mayor probabilidad de clasificar correctamente a nuestros sujetos. Sin embargo, la combinación del Symbol Digit Modalities Test (SDMT) y del TMT resultó mejor en cuanto a sensibilidad /especificidad y tiempo de administración de los test. Los pacientes con déficit cognitivo obtuvieron peores puntuaciones en atención y velocidad de procesamiento de la información (p=0,001), memoria (p=0,020), lenguaje (p=0,033) y funcionamiento ejecutivo (p=0,000), comparados con los pacientes preservados. No observamos relación entre la presencia de trastorno cognitivo y la RM patológica, tanto para parámetros convencionales (criterios de Barkhof, atrofia) como no convencionales (espectroscopia y transferencia de magnetización). A los doce meses, existió una clara mejora en el estado de ánimo y en la mayor parte de las variables cognitivas de los 46 pacientes con SNA re-evaluados; probablemente, por el efecto de práctica. A los 60 meses, 32/ 53 (60%) de los pacientes con SNA desarrollaron una EM según los criterios de McDonald. En un modelo de regresión de Cox, la alteración cognitiva definida por el fallo en ≥3 o en >3 test no resultó predictiva de conversión; en cambio, sí lo fueron la presencia de 1-2 y 3-4 criterios de Barkhof. Conclusión: La prevalencia de alteración cognitiva se estimó algo inferior, alrededor del 15% (8/ 53), en nuestra serie de pacientes con SNA, en comparación con otros trabajos publicados. Las funciones cognitivas que se hallaron alteradas fueron la atención y velocidad de procesamiento de la información, memoria, lenguaje y funciones ejecutivas. El SDMT y el TMT proporcionaron una mejor combinación entre sensibilidad /especificidad y tiempo de administración de los test. La presencia de déficit cognitivo en el momento basal no fue predictivo de la conversión a EM y no observamos relación entre déficit cognitivo y parámetros de RM.

Background: Although cognitive decline in patients with multiple sclerosis (MS) had been noted at the end of the nineteenth century by Charcot, interest in this aspect of the disease is more recent. Cognitive decline is estimated to be present in 40-60% of the overall MS population and, according to more recent studies, in 27-57% of patients with clinically isolated syndrome (CIS). For the most part, studies of cognition have used different neuropsychological tests and definitions of normality. The objectives of the present study were as follows: to assess and characterize the neuropsychological profile of a sample of patients with CIS in comparison with healthy subjects using an extensive battery of tests; to identify the most sensitive cognitive measures for detecting cognitive decline; to study the relationship between cognitive, clinical and magnetic resonance imaging (MRI) variables; to describe neuropsychological changes present in these patients after 1 year of follow-up; and to identify whether baseline cognitive abnormalities predict conversion to MS after 5 years of follow-up.

Methods: The study included consecutive patients with CIS who attended our center between 2002 and 2004 and who agreed to participate. Sociodemographic and clinical data were collected between 3 and 5 months after the event. In addition to MRI studies, patients were administered an extensive battery of neuropsychological tests and questions to assess cognitive function and mood. Failure in a given test was taken to be a score below the fifth percentile and cognitive decline was defined as failure in more than three tests of the battery. Sensitivity and specificity of the neuropsychological assessment were calculated according to our definition of cognitive decline. Seven cognitive domains, with associated tests, were defined. Decline in a given domain was established if participants failed in 20% (or 1 in 5) of the tests pertaining to that domain. After 1 year, the patients repeated the neuropsychological tests. A survival analysis was performed in our patients with CIS, taking into account clinical, cognitive and imaging variables after 5 years of follow-up.

Results: At baseline, 53 patients with CIS agreed to participate in the study (mean age, 31 years, 70% women, 55% positive for oligoclonal bands, and 63% with at least 1 Barkhof criterion). No statistically significant differences were detected between the cases and 24 controls for sociodemographic variables or measures of mood, although there were differences in motor speed (Finger Tapping test) in the dominant hand [p=0.008]) and forms discrimination in the California Computerized Assessment Package [CALCAP] (p=0.017). A greater percentage of patients showed cognitive decline (8/53 [15%]) compared to controls (2/24 [8.3%]), but this difference was not statistically significant. The CALCAP, Trail Making Test (TMT) and Wisconsin Card Sorting Test (WCST) were the diagnostic tests most likely to correctly classify subjects with cognitive decline. However, the combination of Symbol Digit Modalities Test and the TMT seems to provide the best balance in terms of sensitivity/specificity and administration time. Patients with cognitive decline obtained worse scores on attention and information processing speed (p=0.001), memory (p=0.020), language (p=0.033) and executive function (p=0.000), compared with patients whose cognitive function remained intact. A relationship between presence of cognitive decline and abnormal baseline MRI was not noted. No differences were seen for atrophy or magnetization transfer ratio or magnetic resonance spectroscopy variables. The majority of the 46 CIS patients reassessed at 12 months showed a clear improvement in mood and most of the cognitive variables, probably due to a practice effect. After 60 months, 32/53 (60%) of the CIS patients developed MS according to the McDonald criteria. Cognitive decline defined as failure in ≥3 or in >3 tests was not predictive of conversion in a Cox regression model, unlike presence of 1-2 and 3-4 Barkhof criteria, which were predictive.

Conclusions: The prevalence of cognitive decline was found to be somewhat lower, around 15% (8/53), in our series of CIS patients compared to other published studies. The cognitive functions affected were attention and information processing speed, memory, language, and executive function. A combination of SDMT and TMT provided the best combination between sensitivity and specificity and administration time of the tests. Presence of cognitive decline at baseline was not predictive of conversion to MS and not relationship between cognitive deficit and MR abnormalities was seen.