Implicació de la via de senyalització de la Reelina en els trastorns psiquiàtrics i la neurogènesi adulta

Abstract

Els trastorns mentals com l’esquizofrènia o els trastorns de l’humor i l’ansietat són unes patologies amb un gran impacte i una alta prevalença en la nostra societat. Una de les característiques d’aquestes patologies són els problemes de plasticitat sinàptica, com per exemple, la neurogènesi del gir dentat, que a més s’ha relacionat amb problemes cognitius i també amb patologies psiquiàtriques. En els darrers anys s’ha suggerit que la desregulació de processos del desenvolupament neuronal, ja sigui per alteracions genètiques o factors ambientals, poden ser la clau per explicar l’etiologia d’aquestes malalties. La Reelina és una proteïna de matriu extracel·lular essencial pel desenvolupament neuronal, a més de regular processos de plasticitat sinàptica i transmissió glutamatèrgica, tant en el cervell en desenvolupament com a l’adult, a més d’estar disminuïda en patologies com l’esquizofrènia o els trastorns de l’humor, tot i que el paper que aquesta hi juga encara no està descrit.

L’objectiu d’aquesta tesi ha estat investigar el paper de la Reelina en les malalties psiquiàtriques, tant el possible paper en l’etiologia com en la protecció d’aquestes malalties, a més d’investigar si tenia un paper en la correcta generació de noves neurones. Per tal de portar a terme aquest objectiu, vam utilitzar un ratolí que sobreexpressa Reelina al cervell anterior adult i el vam sotmetre a una bateria de testos de comportament per modelar aspectes de malalties psiquiàtriques com el cap obert, la caixa blanca i negra, el test de natació forçada després d’un tractament crònic de corticosterona, la sensibilització a la cocaïna o dèficits en la inhibició per pre-pols induïda per l’administració d’antagonistes dels receptors N- metil-D-aspartat (NMDAR). Amb aquests testos vam comprovar que la sobreexpressió de Reelina protegia de l’aparició de comportaments esquizofrènics i depressius i que aquesta resiliència es produïa per un una disminució de la transmissió glutamatèrgica a través de la subunitat NR2B dels receptors NMDA.

A més de demostrar-ne un paper protector, amb la utilització d’un ratolí transgènic floxed dab1 hem comprovat que una disminució transitòria durant el desenvolupament de l’efector intracel·lular de la via de senyalització de la Reelina, Dab1, provoca alteracions permanents en la laminació del còrtex i hipocamp. A més, la regulació transitòria a la baixa durant el desenvolupament d’aquesta via provoca alteracions de comportament en els ratolins adults com dèficits de memòria, cura maternal, inhibició per pre-pols o sensibilització a la cocaïna, i que alguns d’aquests dèficits ja estaven presents durant l’adolescència. A més, hem pogut rescatar els dèficits cognitius amb un potenciador de la neurotransmissió glutamatèrgica com és la D-cicloserina.

Per acabar, vam voler comprovar si un procés de plasticitat alterat en patologies psiquiàtriques com la neurogènesi adulta estava regulat pels nivells de Reelina. Amb la utilització del marcatge específic de les noves neurones mitjançant retrovirus, vam poder veure que la Reelina també controla aquest procés.

Hem vist que la via de senyalització és essencial pel correcte desenvolupament, ja que la manca de senyalització d’aquesta via provoca la formació de neurones aberrants, molt menys complexes i amb una gran quantitat de dendrites basals pròpies de processos patològics, i tot i aquesta morfologia alterada, aquestes neurones aconseguien integrar-se en el circuit. A més, hem comprovat que un augment dels nivells de Reelina provoca l’acceleració del procés de maduració.

En resum, hem vist que la Reelina té un paper essencial en la protecció envers el desenvolupament de malalties psiquiàtriques, ja que mentre la falta de senyal provoca l’aparició de fenotips, l’augment en provoca la resistència. A més, hem comprovat que un procés alterat en aquestes patologies com és la neurogènesi adulta, també està regulat per la Reelina.

Schizophrenia, mood, and anxiety disorders are devastating diseases with high prevalence and comorbidity rates in our society. Dysregulation of key developmental processes, caused by environmental and/or genetic risk factors, is associated with the pathogenesis of neuropsychiatric diseases. One feature of these diseases are alterations in synaptic plasticity like adult neurogenesis. Reelin is an extracellular matrix protein essential for the neurodevelopment, and has been shown to regulate glutamatergic neurotransmission in both developing and adult neurons. Moreover, Reelin expression is decreased in psychiatric disorders.

The aim of this thesis was to rule out the role of Reelin in psychiatric disease, in the aetiology and a possible protection role, and study how Reelin pathway regulates adult neurogenesis. To do that, we used a transgenic mouse that overexpress Reelin in the adult forebrain and we subjected it to a battery of behavioural tests to model some aspects of psychiatric disorders such as schizophrenia, mood, and anxiety disorders. Interestingly, overexpression of Reelin lead to a resistance against behaviours related to psychiatric diseases, thanks to a reduction of NMDA NR2B-mediated synaptic transmission. Next we used a floxed dab1 allele to study whether a transient decreased in Dab1 during development, a key component of the Reelin pathway, is sufficient to induce behavioural deficits related to psychiatric disorders. We found that transient Dab1 downregulation during perinatal stages leads to permanent abnormalities of structural layering and behaviour impairments in the adult mice. Finally, using retroviral reporters in our two model mouse we show that whereas overexpression of Reelin accelerate adult neurogenesis, cell-autonomous inactivation of Dab1 in the new granule cells resulted in aberrant migration, decreased dendrite development, formation of ectopic dendrites in the hilus and the establishment of aberrant circuits.

All together these data points an important role of Reelin against the development of neuropsychiatric, overexpression of Reelin protects against this disorders and the disruption of Reelin pathway leads to the development of them. Moreover, Reelin is a key regulator of adult neurogenesis, a process related to the pathogenesis of several neurological and psychiatric disorders.