Development of novel vesicle-like nanocarriers for targeted drug delivery

Abstract

Les dificultats existents en l’administració de certs fàrmacs, que es tradueix en una considerable reducció de la seva eficàcia terapèutica, ha portat a l’exploració d’un nou camp en la recerca de fàrmacs, l’ús de polímers per a transportar fàrmacs. Aquests polímers es presenten com a vehicles transportadors que aporten protecció al fàrmac, evitant la seva degradació, i permeten la seva distribució dirigida fins la diana terapèutica, disminuint així els efectes secundaris. Una combinació adequada del polímer transportador amb el fàrmac, permet l’alliberament d’aquest en el teixit on ha de desenvolupar el seu efecte terapèutic. Tot i així, per tal de garantir l’èxit d’aquests sistemes de distribució de fàrmacs, aquests han de complir una sèrie de requisits pel que fa a la mida, càrrega superficial, composició, capacitat d’encapsular i d’alliberar un fàrmac, funcionalització i biocompatibilitat. En aquest treball, s’ha explorat la fabricació de diversos sistemes de distribució de fàrmacs per tal d’aportar coneixement sobre la modificació d’aquests polímers, que permetin obtenir plataformes de distribució de fàrmacs que reuneixi els requisits prèviament esmentats. Per una banda, s’ha obtingut un sistema termosensible i versàtil a través d’una estratègia de core-shell, que permet ajustar la seva mida i el seu comportament termosensible, com també la seva modificació superficial mitjançant un mètode fàcil i ràpid basat en una química clàssica. Per altra banda, la preparació de sistemes polimersòmics s’ha explorat per polimerització de tipus RAFT, és a dir, s’empra una química més sofisticada, que permet la síntesi de copolímers de multibloc amfifílics i auto-ensamblables, des de dos fins a cinc blocs, de manera controlada, obtenint polímers de pes molecular determinada amb distribucions de pes molecular molt estretes. De manera similar a l’anterior sistema, la modulació de la proporció entre blocs i del nombre de blocs permet el control de la mida de les nanoestructures formades i de la seva capacitat d’encapsular fàrmacs. Finalment, els sistemes polimersòmics desenvolupats s’han comparat amb un sistema de distribució de fàrmacs molt ben establert, com ara els liposomes, pel que fa a funcionalització, encapsulació i alliberament de fàrmacs, com a potencials sistemes de distribució de fàrmacs per al tractament de metàstasis de càncer de mama al cervell a través d’una estratègia de doble funcionalització, per tal d’avaluar la idoneïtat del sistema desenvolupat en aquest treball.

Las dificultades existentes en la administración de ciertos fármacos, que se traduce en una considerable reducción de su eficacia terapéutica, ha llevado a la exploración de un nuevo campo en el desarrollo de fármacos, el uso de polímeros como transportadores de estos. Estos polímeros se presentan como vehículos transportadores que aportan protección al fármaco, evitando así su degradación i permitiendo su distribución dirigida hasta la diana terapéutica, disminuyendo a su vez los efectos secundarios. Una combinación adecuada del polímero transportador con el fármaco, permite la liberación de este en el tejido dónde debe desarrollar su efecto terapéutico. Aun así, con tal de garantizar el éxito de estos sistemas de distribución de fármacos, estos deben cumplir una serie de requisitos por lo que respecta a tamaño, carga superficial, composición, capacidad de encapsular i liberar un fármaco, funcionalización i biocompatibilidad. En este trabajo, se ha explorado la fabricación de varios sistemas de distribución de fármacos con la finalidad de aportar conocimiento sobre la modificación de estos polímeros, que permitan obtener plataformas de distribución de fármacos que reúnan los requisitos previamente mencionados. Por un lado, se ha obtenido un sistema termosensible i versátil a través de una estrategia de core-shell, que permite ajustar su tamaño i su comportamiento termosensible, como también su modificación superficial mediante un método fácil i rápido basado en química clásica. Por otro lado, la preparación de sistemas polimersómicos se ha explorado mediante polimerización RAFT, es decir, utilizando una química más sofisticada, que permite la síntesis de copolímeros de multibloque amfifílicos i auto-ensamblables, desde dos a cinco bloques, de manera controlada, obteniendo polímeros de peso molecular determinado con distribución de peso molecular muy estrecha. De manera similar al anterior sistema, la modulación de la proporción entre bloques i del número de bloques permite el control del tamaño de las nanoestructuras formadas i de su capacidad de encapsular fármacos. Finalmente, los sistemas polimersómicos desarrollados se han comparado con un sistema de distribución de fármacos muy bien establecido, como son los liposomas, por lo que respecta a su funcionalización, encapsulación i liberación de fármacos, como potenciales sistemas de distribución de fármacos para el tratamiento de metástasis de cáncer de mama al cerebro a través de una estrategia de doble funcionalización, con tal de evaluar la idoneidad del sistema desarrollado en este trabajo.

The existing difficulties in the delivery of certain drugs, having a direct influence on their therapeutic efficiency, has lead to the exploration of a new field in pharmaceuticals, the use of polymers as drug carriers. Polymers are presented as carrier vehicles, which provide drug protection preventing its degradation and targeted delivery to the site of action diminishing side effects. An appropriate combination of the drug and the polymer allows the release of the drug in the tissue where it has to develop its therapeutic effect. However, in order to ensure the success of these drug delivery systems, they must fulfil a list of requirements according to size, surface charge, composition, drug loading capacity and release, targetability and biocompatibility. In this work, the fabrication of diverse drug delivery systems has been explored in order to provide know-how regarding polymers’ tunability to achieve delivery platforms that fulfil the aforementioned requirements. On one hand, a versatile thermo-responsive delivery system has been obtained trough a core-shell approach, allowing the tailoring of its size and thermosensitivity, while providing a simple and fast method to decorate its surface by means of classic chemistry. On the other hand, the preparation of polymersomic systems was explored by RAFT polymerization, a more sophisticated chemistry, which allowed the synthesis of self-assembling amphiphilic multiblock copolymers, ranging from diblock to pentablock, in a controlled manner, obtaining predetermined molecular weight polymers with narrow molecular weight distributions. Similarly to the previous system, the tunability of blocks ratio and number allowed the control over nanostructures size and loading capacity. Finally, polymersomes have been compared with a very well established delivery system, such as liposomes, in terms of targeting and drug loading and release, as potential drug delivery systems to breast cancer metastasis in the brain through a dual-targeting approach, in order to evaluate the suitability of the system developed in this work.