Multimodal characterization and modulation of large-scale memory networks: Implications for cognitive aging

Abstract

As neurocognitive decline is probably the greatest threat to healthy aging in our society it is necessary to know the factors that are associated with neurocognitive frailty or protection such as the expression of brain networks that support cognition.

Aging is characterized by several cognitive changes including significant decreases of long-term episodic memory. Different structures especially the medial temporal lobe (MTL), the prefrontal cortex (PFC) and the Default-Mode Network (DMN) regions are essential for this cognitive function. Neuroimaging techniques characterized aging, among others, as alterations in the expression of large-scale functional networks; usually assessed with functional magnetic resonance imaging (fMRI).

On the other hand, plasticity can be conceptualized as an intrinsic property of the human brain that allows to overcome the limitations of the genome and to adapt to environmental pressures, physiological changes and experiences thus being essential for learning and memory, while reduced in aging and several neurodegenerative disorders. The study of the mechanisms of plasticity in humans has greatly benefited from the introduction of noninvasive brain stimulation techniques as they allow the characterization of local plasticity mechanisms and a causal approximation to the study of brain networks. One of this is transcranial magnetic stimulation (TMS) which is based on the principle of electromagnetic induction acting through brief application of magnetic fields and causing depolarization of the underlying neurons. Combined with other techniques such as fMRI or MR spectroscopy (MRS) is able to measure induced brain effects outside the motor cortex. Repetitive TMS transiently induce changes in the activity of underlying (and distal interconnected) regions which lasts several minutes and are understood as induction of cortical plasticity mechanisms. Induced-TMS changes in cortical excitability can provoke behavioral and cognitive changes and allow to study the involvement of certain regions in specific process and to assess the state of local cortical plasticity mechanisms thus helping to understand mechanisms underlying cognitive changes.

The main objective of this thesis is to characterize and modulate large-scale networks involved in episodic memory, with a special focus on the implication and application in cognitive aging through the use of multimodal neuroimaging and induction controlled experimentally, mechanisms of cortical plasticity. A second object is to reveal the relationship between plasticity mechanisms, studied through the TBS, and the intrinsic brain connectivity assessed by fMRI.

Three studies have been carried: The first study has been focused on the modulation of memory function and networks through the application of TMS. The second was centered on the relationship between anteroposterior DMN connectivity and structural and perfusion measures in healthy elders. The third study was focused on the implementation of a protocol able to produce regional neurotransmitters concentration modulations in key DMN node through TMS (evaluated with MRS).

The main conclusions are: 1) large-scale brain networks, specifically frontal and DMN networks are fundamental to understand decline and preservation of episodic memory in aging. 2) Anteroposterior DMN connectivity is decreased in aging and predicts memory function. 3) In aging, anteroposterior DMN connectivity relates to the grey and white matter integrity in areas of high age-related susceptibility. 4) The left inferior frontal cortex exerts top-down influences over primary visual areas specifically during semantic encodings. 5) TMS over memory networks is able to induce physiological changes that persist the period of stimulation in local and distal regions reflected by BOLD and neurotransmitter concentration changes. 6) TMS effect shows a state­dependency effect regarding brain connectivity. 7) Neurotransmitter modulation after TMS is a useful tool to assess the state of local plasticity mechanisms in critical areas of both the healthy and pathological aging brain.

Els països desenvolupats estan experimentant increments substancials en la proporció de població envellida (Cohen, 2003). La vellesa comporta un deteriorament tant cognitiu com motor, i, més important, representa el major factor de risc per a varies malalties neurodegeneratives com la malaltia de Alzhèimer (AD; Hebert et al., 2003). És d’una importància socioeconòmica primordial promoure la independència funcional i la qualitat de vida en la vellesa. Donat que en aquests moments el declivi neurocognitiu constitueix el major perill per a un envelliment sà en la nostre societat, és absolutament necessari conèixer aquells factors que es relacionen amb fragilitat o protecció neurocognitiva com n’és l’expressió de les xarxes cerebrals que sostenen la cognició.

OBJECTIUS :

L’objectiu principal d’aquesta tesi és aprofundir en la caracterització i la modulació de les xarxes a gran escala implicades en la memòria episòdica a llarg termini focalitzat en les implicacions i aplicacions en l’envelliment cognitiu a través de l’ús multimodal de tècniques de neuroimatge i la inducció controlada, de forma experimental, de mecanismes de plasticitat cortical. Un segon objectiu és revelar la relació entre els mecanismes de plasticitat, estudiats a través de la TBS, i la connectivitat intrínseca del cervell avaluada a través de la fMRI. Per a assolir aquest objectius s’han realitzat tres estudis, breument detallats a continuació:

Estudi I: L’objectiu d’aquest estudi s’ha centrat en la modulació, a través de l’aplicació de TMS, del rendiment en una tasca de memòria episòdica així com de les xarxes neurals que suporten aquesta funció a través de l’aplicació de TBS.

Estudi II: Aquest estudi s’ha focalitzat en la avaluació de la relació entre la connectivitat entre el còrtex prefrontal medial i l’escorça posteriomedial pertanyents ambdós a la DMN i mesures de perfusió, integritat de la substancia blanca i de la substancia gris en subjectes amb envelliment sà.

Estudi III: L‘objectiu d’aquest estudi s’ha enfocat en la modulació de la concentració de neurotransmissors en nodes locals i distals de la DMN (inferior parietal esquerre i precuneus) a través de la inducció controlada de plasticitat i avaluat a través de la MRS.

CONCLUSIONS

Les principals conclusions derivades dels estudis que conformen aquesta tesis són els següents: 1) Les xarxes cerebrals a gran escala, específicament les xarxes frontals i de la DMN són fonamentals per a poder comprendre el declivi i preservació de la memòria episòdica en l’envelliment.

2) La connectivitat anteroposterior de la DMN està disminuïda en l’edat i prediu la funció mnèsica. 3) En subjectes envellits, la connectivitat anteroposterior de la DMN es relaciona amb la integritat de la substancia gris i blanca en àrees de gran susceptibilitat als efectes de l’edat que compren, però no es limita, a la topologia de la DMN. 4) El còrtex inferior frontal esquerra exerceix influències de caràcter top-down sobre àrees visuals primàries específicament durant codificacions de tipus semàntic que sembla estar relacionat amb la preservació de material codificat de forma profunda en l’envelliment 5) L’aplicació de TBS sobre xarxes relacionades amb la codificació verbal es capaç d’induir canvis fisiològics que perduren al període d’estimulació tant en regions locals con distals reflectit a través de canvis en la senyal BOLD i de modulacions de la concentració de neurotransmissors. 6) L’efecte de la TBS sobre les xarxes de memòria mostra un efecte d’state­dependency degut a la connectivitat intrínseca del cervell tant en repòs com durant tasques mnèsiques. 7) La modulació de neurotransmissors en resposta a la TBS avaluada amb MRS és una tècnica útil per avaluar l’estat dels mecanismes locals de plasticitat en àrees crítiques per l’envelliment sà i patològic.