Mediadores del metabolismo de lípidos en el tejido adiposo y muscular: las adipomioquinas PTX3 y CCDC80, y la proteína de unión de ácidos grasos FATP1

Abstract

El WAT se considera un tejido dinámico que secreta factores y dirige señales a otros tejidos, modulando a nivel sistémico el metabolismo de lípidos, la acción de la insulina, la homeostasis metabólica y la inmunidad. La acumulación grasa en VAT suele ir acompañada de una activación e infiltración de los ATMs, es responsable de una inflamación de bajo grado y de la liberación de factores promotores de insulinorresistencia. Las adipoquinas, son secretadas por los adipocitos y participan en el diálogo endocrino con otros tejidos. En la obesidad, el perfil de expresión de adipoquinas cambia en respuesta a la cantidad y la condición del órgano adiposo. En esta tesis se han estudiado dos potenciales adipoquinas: PTX3 y CCDC80.

PTX3 aparece desregulada en la obesidad y el síndrome metabólico, sus niveles circulantes se correlacionaron inversamente con adiposidad, niveles de leptina, CRP e IL-6 en individuos sanos. Es este estudio demostró que los valores plasmáticos de PTX3 en una cohorte de 27 individuos delgados y 48 con sobrepeso correlacionaron negativamente con los niveles basales de triglicéridos y la secreción a insulina tras OGTT. En una segunda cohorte compuesta de 19 individuos delgados, 28 con sobrepeso y 15 obesos se observó una asociación inversa con el peso corporal y la relación cintura/cadera. En VAT se hallaron niveles de mRNA mayores en obesos que en delgados, correlacionando positivamente con los de IL-1β, y mayores en la fracción adipocitaria que en la estromovascular. En adipocitos SGBS cultivados, la expresión se incrementó en respuesta a IL-1β y TNFα pero no a IL-6 o insulina. PTX3 podría cumplir un papel en el control metabólico. Su expresión génica aumenta en VAT en la obesidad, pese a encontrarse unos menores niveles plasmáticos, y en respuesta a citoquinas proinflamatorias en adipocitos cultivados.

CCDC80 es una proteína secretada por los adipocitos que regula la homeostasis energética en ratones con obesidad inducida por dieta. Su relación con la obesidad se desconocía. Nuestro estudio encontró un contenido en CCDC80 60% menor en VAT que en SAT en individuos delgados. Éste se vio incrementado en VAT de individuos obesos respecto a delgados. En una cohorte con distintos grados de obesidad, los niveles plasmáticos correlacionaron negativamente con la secreción de insulina y los niveles de glucosa tras OGTT, y positivamente con el recuento de neutrófilos sanguíneos y los niveles de MCP-1 circulantes. En otra cohorte de obesos mórbidos se encontraron asociaciones con el grado de esteatosis, los niveles circulantes de CRP y el espesor íntima-media carotídeo. Así, CCDC80 aparece sobreexpresada en VAT en obesidad y sus niveles se asocian con una mejora en la tolerancia a la glucosa pero también con marcadores inflamatorios, independientemente de la obesidad. En la obesidad mórbida, se asocian con un desajuste del perfil metabólico, incluyendo inflamación, hígado graso y enfermedad vascular.

El paso limitante en la entrada y β-oxidación de FA de cadena larga es su transporte al interior celular y mitocondria mediante FAT o FATP1l y CPTs o CACT. FATP1 es capaz de incrementar la captación de ácidos grasos en músculo aunque su localización subcelular y mecanismo de acción, continúan siendo discutidos. Además, FATP1 podría dirigir el destino matebólico de los FAs captados. Nuestro estudio localizó FATP1 en fracciones de membrana externa e intermembrana mitocondriales en músculo esquelético de ratón, lo que podría determinar sus efectos metabólicos. La sobreexpresión de FATP1 incrementó la disponibilidad tanto de ácidos grasos sistémicos como triglicéridos intramusculares. No contribuyó a la desregulación metabólica inducida por la dieta grasa. Sin embargo, FATP1 produjo una hipercetonemia, probablemente secundaria al ahorro en la oxidación de cuerpos cetónicos resultante del incremento de la oxidación de los ácidos grasos muscular.

WAT is a dynamic tissue that secretes factors to modulate sistemic lipid metabolism, insulin action, metabolic homeostasis and immunity. Fat accumulation in VAT is often accompanied by activation and infiltration of ATMs, is responsible for a low-grade inflammation and of the release of factors promoting insulin resistance. Adipokines are secreted by adipocytes and participate in the endocrine dialogue with other tissues. In obesity, the adipokine expression profile changes in response to the amount and condition of adiposity. We have explored two potential adipokines: PTX3 and CCDC80.

PTX3 seems to be deregulated in obesity and metabolic syndrome, its circulating levels are inversely correlated with adiposity, leptin, CRP and IL-6 levels in healthy individuals. We have observed that PTX3 gene expression increased in VAT in obesity, despite lower plasma levels, and in response to proinflammatory cytokines in cultured SGBS adipocytes.

CCDC80 is secreted by adipocytes and regulates energy homeostasis in mice with diet-induced obesity, its relationship with human obesity was unknown. We showed that CCDC80 is overexpressed in VAT in obesity and its levels are associated with an improvement in glucose tolerance, but with inflammatory markers independently of obesity. In morbid obesity, its levels are associated with an imbalance in the metabolic profile, including inflammation, fatty liver and vascular disease.

The limiting step in the uptake and β-oxidation of long-chain FAs is their transport into the cell and mitochondria using FAT or FATP1, and CPTs or CACT. FATP1 increases FAs uptake into muscle although its subcellular location and mechanism of action are unknown. Our study located FATP1 in outer mitochondrial membrane and intermembrane space fractions in mouse skeletal muscle. FATP1 overexpression enhanced disposal of both intramuscular triglycerides and systemic fatty acids. However, FATP1 lead to hyperketonemia, likely secondary to the sparing of ketone body oxidation by the enhanced oxidation of fatty acids in muscle.