Proposal, evaluation and application of two new methodologies for genetic profiling in association studies

Abstract

L'objectiu de l'epidemiologia genètica és comprendre els efectes dels gens i els factors ambientals en la salut humana. Un aspecte important és l’estudi del paper de la variabilitat genètica en el risc de malalties comunes com la diabetis, malalties cardiovasculars, càncer, Alzheimer, etc. Aquesta tesi es centra en la identificació de múltiples variants genètiques per predir el risc a la malaltia i presenta dues aproximacions metodològiques per a la identificació de perfils genètics en presència d'epistasi. Un efecte epistàtic o una interacció genètica apareix quan l'efecte conjunt de diversos marcadors genètics sobre el fenotip observat no queda explicat pels seus efectes marginals. La principal dificultat en l'estudi de les interaccions genètiques és que generalment s'analitzen centenars o milers de marcadors genètics, i això fa inviable l'anàlisi de totes les possibles interaccions, des del punt de vista computacional. Les metodologies presentades permeten explorar interaccions d'ordre alt amb un cost computacional raonable. També s’aborda la simulació de dades amb propietats similars a les d’estudis d’associació genètica.

The aim of genetic epidemiology is to understand the effects of genes and environmental factors on human health. An important issue is the role of the genetic variability in the risk for common diseases such as diabetes, cardiovascular disease, cancer, Alzheimer's, etc. This thesis is focused on the identification of genetic variants at multiple loci for prediction of disease risk and presents two new methodological approaches to address genomic profiling in presence of epistasis. An epistatic effect or a genetic interaction is present when the combined effect of several genetic markers on the observed phenotype is not explained by their marginal effects. The main difficulty in the study of genetic interactions is that usually hundreds or thousands of genetic markers are analysed, which makes the analysis of all possible interactions unfeasible, from a computational point of view. The proposed methodologies allow higher order interactions to be explored with a reasonable computational cost. Another prominent issue addressed in this thesis is the simulation of data with similar properties to real genetic association studies.