Mecanismes associats al desenvolupament de la caquèxia en estats patològics

Abstract

Durant certes situacions catabòliques, com el càncer o la sèpsia entre d'altres, es dóna un fet comú que és la pèrdua de massa muscular. En el nostre grup d'investigació s'ha estudiat en profunditat el desgast muscular associat a la síndrome de la caquèxia. Així, s'ha identificat el sistema proteolític dependent d'ATP i ubiquitina com a mecanisme que participa en l'activació de la proteòlisi muscular. A més, s'han identificat determinades citocines, particularment el TNF-alfa, elements promotors del desenvolupament de la síndrome de la caquèxia cancerosa.<br/>L'objectiu d'aquesta tesi doctoral ha estat aprofundir en el coneixement dels mecanismes responsables de la pèrdua de massa muscular en diversos estats patològics. En concret, el paper del TNF-alfa en la caquèxia cancerosa, sèpsia i MPOC (malaltia pulmonar obstructiva crònica) i el possible potencial terapèutic de la citocina anabòlica IL-15.<br/>Les aproximacions experimentals utilitzades han estat les següents: d'una banda, per l'estudi de la caquèxia cancerosa, vàrem utilitzar el model tumoral de l'hepatoma ascític Yoshida AH-130 en rata, i biòpsies musculars de pacients amb càncer de pàncrees. Per altra banda, també s'han utilitzat biòpsies musculars de malalts MPOC. Així mateix, es va emprar un model de sèpsia en rata.<br/>D'aquest estudi es va concloure:<br/><br/>1. En la síndrome de la caquexia s'observa una pèrdua de proteïna muscular alhora que un procés apoptòtic actiu mesurat com a fragmentació del DNA. Aquest darrer fet ha estat demostrat en dues situacions patològiques on es dóna aquesta síndrome: càncer (model de l'hepatoma Yoshida AH-130 i càncer de pàncrees humà) i sèpsia.<br/><br/>2. El TNF-alfa està implicat en la inducció de l'apoptosi en múscul esquelètic donat que el tractament amb rolipram reverteix parcialment la fragmentació del DNA observada en rates sèptiques.<br/><br/>3. L'augment de l'expressió muscular dels receptors de TNF-alfa així com l'increment de la relació Bax/Bcl-2 (detectat en càncer experimental) serien mecanismes implicats en la inducció de l'apoptosi i indicarien una major sensibilitat del múscul esquelètic a les accions catabòliques del TNF-alfa.<br/><br/>4. En el model experimental de caquèxia cancerosa s'observa un increment de la carbonilació de proteïna muscular, alhora que un augment en el contingut de iNOS i de les UCPs. Aquests fets posen de manifest que el múscul esquelètic pateix estrés oxidatiu durant el procés de caquèxia.<br/><br/>5. Els malalts MPOC presenten uns nivells musculars de glutatió reduït (GSH) inferiors als individus sans, fet que és més acusat a mesura que disminueix l'índex de massa corporal. En aquests malalts s'observa un augment de l'expressió muscular de la gamma-GCS que podria actuar com a mecanisme compensatori dels baixos nivells de GSH. L'estrés oxidatiu muscular detectat en malalts MPOC podria ser el responsable de l'augment de l'expressió gènica de TNF-alfa observada a múscul esquelètic.<br/><br/>6. En individus sans, el programa d'entrenament millora el seu estat rèdox muscular mentre que en malalts MPOC no es millora sino que l'estrés oxidatiu muscular és més acusat.<br/><br/>7. La IL-15 es comporta clarament com una citocina anabòlica a nivell de múscul esquelètic exercint les següents accions: reverteix la degradació proteica i bloqueja l'apoptosi.<br/><br/>8. Els mecanismes associats a les accions terapèutiques de la IL-15 es podrien explicar a nivell de la normalització de l'expressió dels receptors de TNF-alfa i a la inhibició de l'activació del sistema proteolític dependent d'ATP i ubiquitina a múscul esquelètic alhora que disminueix la proteïna iNOS i augmenta l'expressió de UCP2 i UCP3 contrarrestant l'estrés oxidatiu en aquest teixit.