Estudi d’espècies intermèdies involucrades en organocatàlisi i Síntesi total de la (–)-amfidinolida K

Abstract

1. Tendència relativa a formar enamines de diferents aldehids i cetones

S’ha treballat en l’estudi per RMN de 1H de diverses espècies que estan implicades en reaccions organocatalítiques. L’equilibri entre compostos carbonílics i les seves enamines ha estat estudiat en DMSO-d6. La utilització del (S)-prolinol protegit en forma de TBDPS (1) ens ha permès comparar diferents substrats. S’ha establert una escala sobre la tendència de aldehids i cetones a formar enamines per mitjà de reaccions d’intercanvi per parelles.

Les constants d’equilibri van ser determinades per la integració dels senyals corresponents per RMN de 1H. Les enamines més estables són aquelles que estan conjugades amb un anell aromàtic. Les enamines de les cetones tipus 1,3-dioxan-5-ona són sorprenentment estables. Les cetones alifàtiques mostren una baixa tendència a formar enamines.

2. Oxazolidinones i enamines de L-prolina

Hem estudiat la capacitat de la prolina (L-Pro) per formar enamines i/o oxazolidinones en DMSO-d6. Els aldehids a-O-substituïts amb L-Pro només donen oxazolidinones, mentre que els aldehids lineals donen enamines i oxazolidinones i les enamines predominen quan el grup enamino està conjugat (amb un anell aromàtic, per exemple).

S’ha demostrat que els aldehids quirals a-sililoxi i a-alcoxi derivats tenen una gran tendència a formar oxazolidinona (exo) amb prolina, reduint la capacitat de formació d’enamina i evitant la racemització del centre en a. S’ha demostrat, també, que la 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona, tan emprada en reaccions aldòliques catalitzades per prolina, té una gran tendència a formar enamina, a diferència d’altres cetones cícliques.

3. Reaccions aldòliques de 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona i aldehids a-substituïts catalitzades per prolina

Degut al fet que la 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (dioxanona 12) és una cetona cíclica àmpliament utilitzada en organocatàlisi com a nucleòfil (via la seva enamina) en reaccions catalitzades per prolina i tenint en compte el nostre treball sobre formació d’oxazolidinones i/o enamines amb prolina, s’ha estudiat la reacció aldòlica catalitzada per prolina de 12 amb diferents aldehids a-substituïts La reacció aldòlica no té conversions totals en absència d’aigua tal com s’observa en la reacció monitoritzada per RMN de 1H, essent entre 5 i 25 equivalents d’aigua els necessaris per obtenir conversions totals. L’obtenció de l’aldol com a únic diastereòmer de la reacció posa de manifest que el mètode és potent per a la preparació de poliols. Això és degut, en part, a la formació de l’oxazolidinona de l’aldehid sense passar per la seva enamina.

4. Síntesi total de la (–)-amfidinolida K

Hem sintetitzat la ()-amfidinolida K segons la nostra retrosíntesi que implica la desconnexió de la (–)-amfidinolida K (40, C8–C9 i C1–O) en dos fragments, sud-oest (o sud-occidental, 41) i nord-est (o nord-oriental, 42), tal com s’indica a la figura 8. La unió dels dos fragments s’ha dut a terme via reacció d’al·lilació d’Hosomi–Sakurai emprant un aciloxiborà quiral (CAB) per induir l’estereoselectivitat a la reacció. Una reacció de macrolactonització de Yamaguchi o de Shiina tancaria la molècula tot donant lloc a l’anell de 19 membres. El fragment sud-oest, al mateix temps, prové d’una reacció de Negishi entre un bromoalquè comercial (43) i un iodoalquè (44), mentre que el fragment nord-est prové de la reacció aldòlica entre el producte acilat d’Evans 45 i l’aldehid 46.

S’ha dut a terme l’optimització de desprotecció de l’alcohol primari del compost 88 amb TBAF amb èxit. Finalment, una macrolactonització en condicions de Shiina i posterior epoxidació de Sharpless ha donat lloc a la síntesi total de la (–)-amfidinolida K.

En experiments in vitro amb actina, la (–)-amfidinolida K ha mostrat un fort efecte estabilitzant de la F-actina (aproximadament un 70% respecte a la fal·loïdina).

1. Relative tendency of carbonyl compounds to form enamines

Equilibria between carbonyl compounds and their enamines have been examined by NMR spectroscopy in DMSO-d6. Use of O-TBDPS-protected prolinol (1) as amino-catalyst has allowed us to compare many substrates. A general scale of the tendency of carbonyl compounds to form enamines has been established by means of the exchange reaction between pairs.

Equilibria constants were easily determined from the integration of the corresponding 1H NMR peaks. The most stable enamines are those conjugated with an aromatic ring (provided that there is no steric inhibition of the resonance). 1,3-Dioxan-5-one enamines are surprisingly stable. Aliphatic ketones show a very low trend to form enamines.

2. Oxazolidinone/enamine ratios in the reactions of aldehydes and ketones with proline

The trend of (S)-Pro (Pro) and carbonyl compounds to form enamines or oxazolidinones in DMSO-d6 has also been examined (Fig 4). a-Substituted aldehydes and Pro have a tendency to afford oxazolidinones rather than enamines, preventing the racemization of a-stereocenters. The oxazolidinone/enamine ratios has been examined in the reaction of Pro with aldehydes and ketones.

3. Proline-catalyzed aldol reaction of 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-one with a-substituted aldehydes

We have examined the aldol reaction of 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-one with (S)-2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)propanal, (S)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)propanal and (S)-2-(4-methoxybenzyloxy)propanal using Pro as the catalyst.

The addition of water (5-25 equiv.) plays an important role in order to release the aldehyde from the oxazolidinone species. Complete conversions have been achieved when the aldol reaction was carried out during 40 h in presence of water.

4. Total synthesis of (–)-amphidinolide K

(–)-Amphidinolide K is a cytotoxic macrolide that was isolated from a marine Amphidinium sp. dinoflagellate by Kobayashi et al. Williams and Meyer, who achieved the syntheses of several stereoisomers, including the enantiomer of amphidinolide K, concluded that the absolute configuration of the natural product is 40. A total synthesis of 40 has been recently reported by Lee et al. We have reported now a second total synthesis of the natural enantiomer.

Our synthesis of (.)-amphidinolide K is based on the asymmetric allylation of enal C9-C22 with allylsilane C1-C8. The final macrolactonization was achieved by the Shiina method in good yield.

The synthesis of fragment C1-C8 was attained by Negishi coupling. The required alkenyl iodide was prepared by in situ hydrozirconation-iodination from the corresponding alkyne. The key step in the formation of fragment C9-C22 is the indicated Evans aldol reaction.