Marcadores genéticos y de neuroimagen en el Trastorno obsesivo-compulsivo de inicio en la infancia y la adolescencia

Abstract

El Trastorno Obsesivo-Compulsivo es un trastorno neuropsiquiátrico que a menudo se inicia en la infancia y en la adolescencia y que en alrededor del 40% de los casos se mantiene de manera crónica en edad adulta. Este trastorno es muy heterogéneo desde el punto de vista fenomenológico y presenta una elevada variabilidad en la expresión clínica inter e intrapaciente. Debida a esta heterogeneidad, la presente tesis doctoral, ha tenido como objetivos: a nivel clínico: caracterizar sociodemográfica y clínicamente a una muestra de pacientes pediátricos con Trastorno Obsesivo-­‐Compulsivo; a nivel de neuroimagen: analizar, mediante técnicas de resonancia magnética espectroscópica, las diferencias en las concentraciones de neurometabolitos en la región del córtex cingulado anterior, descrita en la literatura como área implicada en la fisiopatología del TOC, entre pacientes pediátricos con TOC y una muestra de sujetos sanos; a nivel genético: identificar asociaciones entre variantes genéticas de los sistemas dopaminérgico, serotoninérgico y glutamatérgico, entre otros, y el riesgo de TOC de inicio temprano a través de un estudio de desequilibrio de transmisión realizado en familias; y finalmente, a nivel conjunto: estudiar la relación existente entre las concentraciones de dichos neurometabolitos con las variantes genéticas analizadas. Nuestros resultados indican que los pacientes con TOC en edad infantil y adolescente, presentan unas altas tasas de comobilidad. Alrededor del 67% de los pacientes de nuestra muestra presenta un trastorno comórbido al TOC y el 28.6% de ellos, dos o más diagnósticos. Además,

existen dos subtipos de TOC en edad infantil y adolescente considerando la patología comórbida. Un subtipo de inicio más temprano, con predominancia de sexo masculino, con alta agregación familiar y con comorbilidad de trastornos del neurodesarrollo; y otro subtipo fenotípicamente relacionado con trastornos ansioso-­‐ depresivos, más común en género femenino y un inicio más tardío, a lo largo de la adolescencia. A nivel de neuroimagen, existen diferencias significativas en la concentración de glutamato en pacientes con TOC de inicio temprano en relación a la duración de la enfermedad (menos o más de 24 meses) en el córtex cingulado anterior. Además, encontramos niveles significativamente más bajos de inositol en dicha región en pacientes en comparación con sujetos sanos. A nivel genético, variantes genéticas en HTR1B (rs2000292) y GAD2 (rs992990 y rs8190748) están asociadas al riesgo de TOC de inicio temprano. Así mismo, parece existir un dimorfismo sexual en dichas asociaciones las cuales serían específicas de varones para el gen HTR1B y de mujeres para el GAD2. Es decir, alteraciones de las vías serotoninérgicas, glutametérgicas y gabaérgicas confieren un mayor riesgo de desarrollar TOC de inicio temprano y a su vez, encontramos una asociación entre los polimorfismos de los genes HTR1B, SCL18A1 y GRIA1 y las concentraciones en el CCA de los neurometabolitos indican un papel clave de la interacción biológica que existe entre las vías serotoninérgica y glutamatérgica en la fisiopatología del TOC.

Obsessive-­compulsive disorder is a neuropsychiatric disorder that often begins in childhood and adolescence and around 40% of cases remains chronically in adulthood. This disorder is very heterogeneous from the phenomenological clinical expression. Due to this heterogeneity, this thesis had as objectives: from the clinical point of view: sociodemographic and clinically characterize a sample of pediatric patients with Obsessive-­‐Compulsive Disorder; from neuroimaging: analyze, by magnetic resonance spectroscopy techniques, differences in concentrations of neurometabolites in the anterior cingulate cortex, as described in the literature area involved in the pathophysiology of OCD, including pediatric patients with OCD and a sample of healthy subjects; from genetics: identify associations between genetic variants of dopaminergic, serotonergic and glutamatergic systems, among others, and the risk of early-­‐onset OCD through a transmission disequilibrium study conducted in families; and finally, study the relationship between the concentrations of these neurometabolites with genetic variants. Our results indicate that patients with OCD in children and adolescents age, have high rates of comorbidity. About 67% of patients in our sample shows a comorbid OCD and 28.6% of them, two or more diagnoses. In terms of neuroimaging, there are significant differences in the concentration of glutamate in patients with early onset OCD related to disease duration (less or more than 24 months) in the anterior cingulate cortex. We also found significantly lower levels of inositol in the region in patients compared to healthy subjects. At the genetic level, HTR1B genetic variants (rs2000292) and GAD2 (rs992990 and rs8190748) are associated with the risk of early-­‐onset OCD. It also seems to be a sexual dimorphism in these associations which would be specific to the HTR1B men and women for GAD2 gene. That is, changes in the serotonergic pathways, glutametergic and GABAergic confer an increased risk of developing OCD early onset and in addition, we found an association between HTR1B, SCL18A1 and GRIA1 polymorphisms and concentrations of neurometabolites in the ACC that it could indicate a key part of biological interaction between the serotonergic and glutamatergic pathways in the pathophysiology of OCD.