Digging into Gold(I) Catalysis: Silver and Counterion Effects and Total Synthesis of Nardoaristolone B

Abstract

Amb la finalitat d'estudiar una mica més a fons diferents processos catalitzats per l’or(I), hem avaluat la influència de l'ordre d'addició de salts de plata en reaccions catalitzades per or(I). Quan es mesclen complexes tipus LAuCl (L = lligand) i una sal de plata en un dissolvent no-coordinant en l’absència de substrat, es generen complexes binuclears d’or amb un clorur àtom pont [(LAu)2Cl]+ X– (X = contraió). La robustesa d’aquests complexes pot ser perjudicial en reaccions en les quals el substrat no és capaç d’associar-se a un dels ors. A més a més, hem estudiat el mecanisme de la reacció cicloaddició intermolecular [2+2] entre alquins i alquens. La utilització del complex [tBuXPhosAuNCMe] amb BARF com a contraió millora significativament els rendiments de la reacció. L’elevada voluminositat així com la baixa basicitat del nou contraió redueix la formació dels complexes σ,π-dior, els quals són “dead-ends” del cicle catalític. Els ordres de reacció obtinguts (primer ordre per l’alquí i el complex d’or i ordre zero per l’alquè) expliquen un escenari en el qual l’etapa limitant de la reacció és el primer intercanvi de lligant per generar les espècies actives (η2-fenilacetilè)or(I). Finalment, hem aconseguit sintetitzar enantioselectivament per primera vegada el producte natural nardoaristolone B en 7 passos i amb un rendiment total del 10%. Com a passos clau presenta una addició conjugada enantioselectiva atrapant l’enolat format i una ciclació oxidant amb or(I). Seguint un procediment similar, es presenta una aproximació a la síntesis de (–)-aristolone i kanshone H.

Con el fin de estudiar algo más a fondo diferentes procesos catalizados por el oro(Y), hemos evaluado la influencia de la orden de adición de saltos de plata en reacciones catalizadas por oro(I). Cuando se mezclan complejos tipos LAuCl (L = ligando) y una sal de plata en un disolvente no-coordinante en la ausencia de sustrato, se generan complejos binucleares de oro con un cloruro átomo puente [(LAu)2Cl]+ X– (X = contraión). La robustez de estos complejos puede ser perjudicial en reacciones en las cuales el sustrato no es capaz de asociarse a uno de los oros. Además, hemos estudiado el mecanismo de la reacción de cicloaddición intermolecular [2+2] entre alquinos y alquenos. La utilización del complejo [t-BuXPhosAuNCMe] con BARF como contraión mejora significativamente los rendimientos de la reacción. La elevada voluminosidad así como la baja basicidad del nuevo contraión reduce la formación de los complejas σ,π-dioro, los cuales son “dead-ends” del ciclo catalítico. Los órdenes de reacción obtenidos (primer orden para el alquino y el complejo de oro y orden cero para el alqueno) explican un escenario en el cual la etapa determinante de la reacción es el primer intercambio de ligando para generar las especies activas (η2-fenilacetileno)oro(I). Finalmente, hemos conseguido sintetizar enantioselectivamente por primera vez el producto natural nardoaristolone B en 7 pasos y con un rendimiento total del 10%. Como pasos clave, presenta una adición conjugada enantioselectiva atrapando el enolato formado y una ciclación oxidante con oro(I). Siguiendo un procedimiento similar, se presenta una aproximación a la síntesis de (–)-aristolone y kanshone H.

In order to shed some light on a series of gold(I)-catalyzed processes, we have evaluated the influence of the addition of silver salts in gold(I)-catalyzed reactions. When LAuCl (L = ligand) and a silver salt are mixed in a non-coordinating solvent in the absence of substrate, chloride-bridged dinuclear complexes [(LAu)2Cl]+ X– (X = counterion) are generated. The robustness of these complexes can be detrimental in reactions in which the substrate is not able to disrupt them leading to false negative results. In addition, we have studied the mechanism of the intermolecular gold(I)-catalyzed [2+2]-cycloaddition of alkynes and alkenes. The use of [tBuXPhosAuNCMe] with BARF as counterion (BARF = tetrakis 3,5-bis(trifluoromethyl)phenylborate) increases the reaction yields significantly (between 9 and 30%). The high steric bulk and low basicity of this counterion reduces the formation of σ,π-digold complexes, which are dead-ends in the catalytic cycle. The first kinetic order observed for both the alkyne and the gold(I) complex and the zero-order dependence for the alkene are consistent with a scenario in which the rate-determining step of the reaction is the first ligand exchange to generate the active (η2-phenylacetylene)gold(I) complex. Finally, we have accomplished the first enantioselective total synthesis of nardoaristolone B in 7 steps and 10% overall yield. As key steps, it features a copper-catalyzed enantioselective conjugate addition/enolate trapping and a gold(I)-catalyzed oxidative cyclization. Following a very similar pathway, an approach towards the synthesis of (–)-aristolone and kanshone H is presented.