Efecto de la infección del citomegalovirus sobre receptores SLAM en macrófagos murinos

Abstract

Los receptores de la familia SLAM se encuentran expresados diferencialmente en la superficie de los leucocitos y juegan un papel importante en la inmunidad innata y adaptativa. En este trabajo se demuestra que el citomegalovirus (CMV) murino reduce específicamente la expresión de determinados miembros SLAM en la superficie de los macrófagos infectados. Mediante el escrutinio de un panel de mutantes de deleción del CMV murino se ha identificado m154 como el producto viral que modula la expresión del receptor SLAM CD48, el cual constituye el ligando de alta afinidad de CD244, una molécula involucrada en la regulación funcional de las células NK y T citotóxicas. Se muestra que m154 es una proteína tipo mucina, que se expresa con una cinética temprana y se localiza en la superficie de la célula infectada. La proteína viral actúa a través de un mecanismo que implica la degradación de CD48, siendo capaz de interferir con la respuesta citotóxica de las células NK desencadenada por la infección de los macrófagos por el CMV murino. Finalmente, demostramos en el modelo murino, que m154 le proporciona al virus protección in vivo frente al ataque de las células NK. Estos hallazgos contribuyen a un mejor entendimiento de la patogénesis del CMV y proveen un nuevo ejemplo de evasión de la inmunidad innata del huésped desarrollado por CMV.

The signalling lymphocyte-activation molecules (SLAM) family of receptors encompasses a number of proteins expressed on the surface of leukocytes that play critical roles in both innate and adaptive immunity upon engagement through homotypic or heterotypic interactions amongst them. In this study, we show that murine cytomegalovirus (MCMV) drastically downregulates several SLAM receptors during the course of the infection of macrophages, in a manner dependent on viral gene expression. By screening a battery of MCMV deletion mutants, we have identified m154 as an immunoevasin that effectively reduces the cell surface expression of the SLAM family member CD48, a high affinity ligand for natural killer (NK) and cytotoxic T cell receptor CD244. m154 is a mucin-like protein, expressed with early kinetics, that can be localized predominantly at the cell surface of the infected cell. During infection, m154 leads to proteolytic degradation of CD48, primarily via a proteasomal dependent mechanism. This viral protein interferes with the NK cell cytotoxicity triggered by MCMV infected macrophages. In addition, we demonstrate that mutant MCMVs lacking expression of m154 result in an attenuated phenotype in vivo which can be substantially restored after NK cell depletion of mice. Thus, we present here a novel tactic of cytomegalovirus to subvert detection by NK cells during acute infection, based on the modulation of a SLAM family member.