Evaluación del efecto sobre el eeg, sedación y rendimiento psicomotor de diazepam y desmetildiazepam en voluntarios sanos. aplicación de modelado farmacocinético/farmacodinámico poblacional

Abstract

Los ansiolíticos han sido y continúan siendo uno de los grupos farmacológicos más prescritos en los países desarrollados y concretamente en España, no ha hecho más que aumentar su consumo desde los años 90 agudizándose con la crisis económica. En el presente trabajo, se exponen los resultados obtenidos en un ensayo clínico farmacocinético y farmacodinámico tras la administración de uno de los fármacos ansiolíticos más prescritos, el diazepam. Dieciséis voluntarios jóvenes sanos de ambos sexos fueron incluídos y recibieron 4 condiciones de tratamiento: diazepam 30 mg (DZ) como dosis oral única en dos ocasiones (en dos sesiones experimentales); desmetildiazepam (DMDZ), su metabolito activo, como dosis oral única de 30 mg; y placebo. De forma previa y a diferentes tiempos postmedicación se cuantificaron las concentraciones plasmáticas de DZ y DMDZ. Además, se realizaron las siguientes evaluaciones: registros electroencefalográficos (EEG), test de rendimiento psicomotor (test de cancelacion d2) y evaluaciones subjetivas de sedación [escalas analógicas visuales (VAS) de somnolencia y pasividad] así como evaluaciones de tolerabilidad (registros de constantes vitales y de acontecimientos adversos). Los resultados muestran que la cinética de DZ y DMDZ es lineal a la dosis empleada, y no depende de la edad, sexo, peso, altura o raza. La relación concentración-efecto de DMDZ se describió mediante un modelo de Emax reparametrizado. El modelo que describe el efecto observado tras la administración de DZ asume una interacción aditiva entre DZ y DMDZ siendo el modelo de DZ lineal y el de DMDZ de Emax reparametrizado. El modelo indica que DMDZ contribuye de manera activa en el efecto observado tras administrar 30 mg de DZ y que también lo haría en la posología de DZ utilizada habitualmente en la clínica. Los resultados de EEG muestran que tanto DZ como DMDZ disminuyen el poder relativo alfa e incrementan el poder relativo. Los resultados obtenidos en el test de cancelación “d2” evidenciaron un descenso en la velocidad de procesamiento y en la cantidad y precisión de trabajo que puede desarrollar un sujeto, asociado a un incremento de la somnolencia y de la pasividad, todo ello de forma reproducible entre las dos administraciones de DZ. Las dosis empleadas (30 mg) de diazepam y desmetildiazepam no utilizadas en la práctica clínica habitual han demostrado ser seguras, sin mostrar cambios relevantes en las constantes vitales evaluadas y sin la aparición de ningún acontecimiento adverso no esperado ni grave.

The anxiolytics have been and are still one of the most pharmacological groups prescribed in developed countries and, particularly, in Spain, increasing its consumption from the 90s and, especially, with the economic crisis. In this work are exposed the results obtained in a pharmacokinetic and pharmacodynamic clinical study carried out with one of the most prescribed anxiolytic drugs, diazepam. Sixteen healthy young volunteers of both sexes were included and they received four treatments conditions: diazepam 30 mg (DZ) as single oral dose in two ocassions (two separated experimental sessions); desmetildiazepam (DMDZ), its active metabolite, as single oral dose of 30 mg; and placebo. Plasma concentrations of DZ and DMDZ were quantified before and several times after drug administration. Moreover, the following evaluations were performed: electroencephalographic recordings (EEG), psychomotor performance (“d2” cancellation test) and subjective sedation [visual analogue scales (VAS), evaluating drowsiness and passivity] evaluations as well as tolerability assessments (vital signs records and adverse events monitoring). Pharmacokinetic results for DZ and DMDZ showed a lineal dose-concentration relationship, without differences attributable to the age, sex, corporal weight, height or race. For DMDZ, the concentration-effect relationship was described by mean of a reparametrized Emax model. For DZ, the concentration-effect relationship was described by mean a model which assumes an additive interaction between DZ and DMDZ, being lineal for DZ and Emax re-parametrized for DMDZ. This model indicates that DMDZ contribute in active way in the effect of DZ after 30 mg single dose and that also would contribute in the effect of DZ used in clinical practice. EEG results showed that DZ and DMDZ induced a decrement of the relative alpha power and an increment of the relative beta power. The results obtained in the “d2” cancellation test evidenced a decrement in the speed of information processing as well as in the total and correct number of symbols cancelled and an increase of the subjective perception of drowsiness and passivity in all active treatment conditions. In addition, these results shows reproducibility in both treatment conditions with DZ. It is also important to note that the safety of high doses (30 mg) of DZ or DMDZ, not used in the habitual clinical practice, have proven to be safe, without relevant changes in the evaluated vital signs and without neither unexpeted nor serious adverse event.