Nuevos factores implicados en las adaptaciones fisiológicas y cardiacas de la gestación

Abstract

La gestación es un periodo en el que acontecen varios cambios fisiológicos. Los cambios metabólicos que acontecen en la primera mitad de la gestación (denominada anabólicos materna) consisten en una serie de adaptaciones que permitirán a la madre satisfacer la demanda fetal futura mediante el aporte de grandes cantidades de sangre, oxígeno y nutrientes en la segunda etapa posterior. Esta segunda etapa, la catabólica materna, incluye cambios fisiológicos que posibilitan el suministro de la energía y nutrientes acumulados por la madre al feto.

De la misma manera que el metabolismo se adapta a los requerimientos del estado de gestación, el corazón también sufre una remodelación; desarrolla una hipertrofia fisiológica reversible que le hace posible hacer frente al estrés mecánico que sufrirá durante el embarazo. El aumento en la volemia materna causa una sobrecarga de volumen en el corazón que tiene como consecuencia la hipertrofia excéntrica del ventrículo izquierdo. Esta hipertrofia es considerada fisiológica, ya que tras el parto se revierte por completo.

El fibroblast growth factor 21 (FGF21) actúa como un regulador metabólico que controla la homeostasis de la glucosa, la sensibilidad a insulina y la cetogénesis. En el momento en el que la presente tesis doctoral comenzó, el corazón no se consideraba una diana ni un tejido productor de FGF21. Los resultados obtenidos en el transcurso de esta tesis han permitido demostrar que el corazón no solo es diana de FGF21 sino también un tejido productor de este factor. Mediante señalización autocrina y endocrina, el corazón se beneficia de los efectos de FGF21. Estos beneficios incluyen efectos positivos y protectores en el corazón frente a la patología hipertrófica cardiaca. Posteriormente también hemos descrito como FGF21 se sobrexpresa durante la fase tardía de la gestación en el hígado y en el corazón. Esta sobrexpresión es capaz de activar las vías de señalización de FGF21 en el corazón, lo que supone, entre otras cosas, un aumento de la oxidación de ácidos grasos. El aumento de la capacidad metabólica sustenta la propia hipertrofia cardiaca gestacional ya que los animales KO para FGF21 no mostraban el mismo consumo de ácidos grasos ni la característica hipertrofia cardiaca gestacional. Además, los tejidos adiposos blanco y marrón parecen estar insensibilizados a FGF21 durante la gestación.

El factor de transcripción C/EBN3 también se ha relacionado con el desarrollo de otro tipo de hipertrofia fisiológica, la generada por la práctica de ejercicio. Nosotros hemos descrito su vinculación con la hipertrofia gestacional. Durante el embarazo este factor se sobrexpresa de manera específica en corazón, lo que conlleva la inducción de la expresión de IL-6. La inducción de C/EBN3 y el ambiente proinflamatorio que IL-6 supone son necesarios para el correcto desarrollo de la hipertrofia gestacional ya que las hembras haploinsuficientes para C/EBN3 no la desarrollan. Además, C/EBN3 es un factor que también intercede en la activación de macrófagos, especialmente en los M2, asociados a efectos antiinflamatorios. Hemos demostrado que C/EBN3 también es necesario para la activación y presencia de estos macrófagos en el miocardio, ya que su deleción parcial altera el fenotipo de los macrófagos hacia los proinflamatorios M1, lo que podría también afectar al desarrollo normal de la hipertrofia cardiaca gestacional.

En la presente tesis se muestra que FGF21, además de proteger frente a la hipertrofia patológica, es un factor necesario para que la hipertrofia fisiológica gestacional ocurra. Del mismo modo, C/EBN3 es un factor de transcripción que también se requiere para que la hipertrofia se desarrolle normalmente. La afectación de cualquiera de estos dos factores altera la progresión normal y fisiológica de la hipertrofia cardiaca ligada a la gestación.

During pregnancy the mother's body undergoes a series of physiological changes. The metabolic changes taking place in the first half of the pregnancy allow the build-up of the maternal energy stores that will later be required by the foetus. During the second phase, the metabolic adaptations enable the constant delivery of the previously stored energy to the rapidly growing foetus.

Not only does the metabolism adapt to keep up with the new metabolic demands that the pregnancy involves, but also the heart undergoes a hypertrophic process during this period of time. Due to the increase of the blood volume that is observed during pregnancy the heart suffers a volume overload. In order to cope with the mechanical stress that the gestation comprises, the heart develops a reversible physiological hypertrophy. This type of enlargement of the heart is completely reversed after delivery, thus is considered to be physiological.

The fibroblast growth factor 21 (FGF21) acts as a metabolic regulator in charge of glucose, insulin sensitivity and ketogenesis homeostasis. When this Thesis began, the heart was neither considered to be a target nor a source of FGF21. As the results in this Thesis show, the heart is not only a target but also a tissue producing this factor. Through autocrine and endocrine signalling the heart benefits from the effects of FGF21. This effects include positive and protective cues against pathological heart hypertrophy. We have also described how FGF21 expression is highly induced in the liver and heart of late-pregnant mice. The FGF21 overexpression is capable of activating the signalling pathway of FGF21 in the heart of late pregnant mice, which increases the oxidation of fatty acids. The increased metabolic capacity is essential for supporting the enlargement of the heart seen in late-pregnant mice. FGF21 KO animals showed greatly diminished fatty acid oxidation as well as the loss of the gestational cardiac hypertrophy. Furthermore, the white and brown adipose tissues showed less sensitivity to the FGF21 than the heart.

The transcription factor C/EBN3 has also been linked to the development of another physiological hypertrophy, the hypertrophy induced by exercise. In this Thesis we show how C/EBN3 is also linked to the gestational hypertrophy. During late pregnancy, this factor is specifically overexpressed in the heart, which causes and induction of IL-6 expression too. The higher genic transcription and translation of C/EBN3 and therefore the pro-inflammatory microenvironment that IL-6 causes, are necessary for the proper development of the gestational cardiac hypertrophy since the pregnant haploinsufficient C/EBN3 mice did not develop it. C/EBN3 is also a crucial factor for macrophage activation, especially the anti-inflammatory type, the M2 macrophages. We have found that C/EBN3 is required for activation and presence of these type of macrophages in the myocardium. The partial or complete loss of C/EBN3 causes a shift from the M2 to the M1 pro-inflammatory macrophage phenotype, which may also affect the proper development of the pregnancy-induced cardiac hypertrophy.

In this Thesis FGF21 is shown to, not only protect against pathological hypertrophy, but also to be a fundamental factor required for the physiologically occurring gestational hypertrophy. We also show that C/EBN3 is another needed factor for the same process to take place. Any alteration involving these two factor may compromise the normally and physiologically occurring gestational cardiac hypertrophy.