Total syntheses of novel cannabinoids and lundurines A-C with a golden Touch

Abstract

La recerca en el nostre grup està centrada principalment en el desenvolupament de noves transformacions i metodologies catalitzades per or i la seva aplicació en la síntesis de productes naturals. Així doncs, la metodologia desenvolupada prèviament per a la heterohidroarilació intramolecular d’alquins catalitzada per or, es va considerar com una potencial estratègia per a la síntesis de les lundurines A–C. L’elaboració d’un mètode eficient per generar el centre estereogènic present al C20 va conduir al desenvolupament d’una reacció tàndem de condensació / lactamització / reordenament Claisen. El gran nivell d’enantioselectivitat d’aquesta transformació es va aconseguir mitjançant l’ optimització de l’auxiliar quiral. L’elevada selectivitat observada en la reacció d’ hidroheteroarilació emprant Au(I) com a catalitzador va ser utilitzada per a la formació de l’anell “polihidroazocí”. A més, es va descobrir una nova ciclopropanació intramolecular d’ indols mitjançant la formació d'una pirazolina i la posterior formació d'enllaços C-C a través de la pèrdua de dinitrogen i àcid toluenosulfínic. En el curs de les nostres investigacions, es va observar una migració olefínica que té lloc a través d'un reordenament vinilciclopropà retro-ene / ene i es va aplicar a la síntesi d'aquesta família d'alcaloides. Les síntesis totals racèmica i enantioselectiva de les lundurines A-C va dur-se a terme a partir d’un precursor d’alquí comú. Va ser possible assignar la configuració absoluta de lundurina C com (5aR, 5bS, 6aR, 12aR) a partir de l'estructura cristal·lina de raigs X de la seva sal d'amoni N-Me. La reacció totalment diastereoselectiva de cicloisomerització d’ 1,5–enins catalitzada per or es va aplicar com el pas clau en la síntesi total de cannabimovone i anhydrocannabimovone (9). També es va revisar l'estereoquímica de la fusió de l'anell de l’ anhydrocannabimovone per cristal·lografia de raigs X i càlculs DFT.

La investigación en nuestro grupo se centra principalmente en el desarrollo de nuevas transformaciones y metodologías empleando catálisis de oro y su aplicación en la síntesis de productos naturales. Así, se consideró la heterohidroarilación intramolecular de alquinos catalizada por oro(I), previamente desarrollada, como una estrategia prometedora para la síntesis de las lundurinas A–C. La elaboración de un método eficaz para generar el centro estereogénico C20 requerido resultó en el desarrollo de una condensación / lactamización / transposición de Claisen tandem. La buena enantioselectividad de esta transformación se consiguió mediante la optimización del auxiliar quiral. Se aprovechó la alta selectividad de la hidroheteroarilación 8-endo-dig usando oro(I) como catalizador para construir el anillo de polihidroazocina. Se ha descubierto una nueva ciclopropanación intramolecular de indoles que transcurre mediante la formación de una pirazolina y consiguiente formación del enlace C–C con pérdida de dinitrógeno y ácido toluensulfónico. A lo largo de nuestras investigaciones, se ha encontrado una migración de olefinas remarcablemente fácil a través de una transposición retro-eno / eno de un vinilciclopropano, y se ha aplicado en la síntesis de esta familia de alcaloides. En la síntesis total tanto racémica como enantioselectiva de las lundurinas A–C se ha desarrollado y aplicado con éxito una estrategia unificada. La configuración absoluta de la lundurina C se ha asignado como (5aR,5bS,6aR,12aR) por difracción de rayos X de la estructura cristalina de su sal de amonio N-Me. La cicloisomerización completamente diastereoselectiva de 1,5-eninos sencillos catalizada por oro(I) se aplicó como paso clave en la síntesis total de cannabimovone y anhydrocannabimovone. También se revisó la estereoquímica de la fusión de anillos de anhydrocannabimovone mediante cristalografía de rayos X y cálculos DFT.

Research in our group is focused primarily upon the development of new transformations and methodologies employing gold catalysis and on their application to the total synthesis of natural products. Thus, the previously developed gold(I)-catalyzed intramolecular hydroheteroarylation of alkynes was considered a promising strategy for the synthesis of lundurines A–C. The elaboration of an efficient method to generate the required C20 stereocenter resulted in the development of a tandem condensation / lactamization / Claisen rearrangement. The good level of enantioselectivity for this transformation was achieved by optimization of the chiral auxiliary. We took advantage of a highly 8-endo-dig selective hydroheteroarylation using gold(I) as the catalyst in order to build the polyhydroazocine ring. A new intramolecular cyclopropanation of indoles by formation of a pyrazoline and subsequent C–C bond formation through loss of dinitrogen and toluenesulfinic acid has been discovered. In the course of our investigations, a remarkably facile olefin migration through a vinylcyclopropane retro-ene / ene rearrangement was found and applied to the synthesis of this family of alkaloids. A unified has been developed and successfully applied to the racemic and enantioselective total syntheses of lundurine A–C. The absolute configuration of lundurine C has been assigned as (5aR,5bS,6aR,12aR) by the X-ray crystal structure of its N-Me ammonium salt. The fully diastereoselective gold(I)-catalyzed cycloisomerization of simple 1,5-enynes was applied as the key step in the total synthesis of cannabimovone and anhydrocannabimovone. We also revised the stereochemistry of the ring fusion of anhydrocannabimovone by X-ray crystallography and DFT calculations.