Dynamics of cellular decision making processes

Abstract

Cells, either as unicellular organisms or as part of a tissue of a multicellular organism, can acquire different functions thanks to their capability of changing their expression state. The enzyme synthesis, cell division or cell differentiation are some examples of these functions. The turning on and off of them lie in the mechanisms by which cells are able to integrate the information they perceive from the environment. Frequently, cells exhibit different responses under the same stimulus or environment. These probabilistic processes, whose behaviours are not univocal, are known as "cellular decision making". We can classify these processes according to the range at which the decision is made. We denominate cell-autonomous decision those in which of each cell chooses its response independently of the choice of the other cells of the population. By contrast, if the decision is made collectively by the whole population, it is classified as non autonomous. This second type of decisions involve mechanisms of cell-to-cell communication that mediate in the choices the cells and so, some spatial distributions of the different cell states can arise.

The capability of cellular decision making processes of performing a variety of responses under a same signal is given by the multistability and the stochasticity of their dynamics. While multistability is underlain by the nonlinear interactions of the elements involved in genetic regulation, stochasticity arises from the discrete nature of biochemical reactions and the thermal fluctuations of the cellular environment. These two characteristics motivate the study of these processes from Systems Dynamics the point of view, by identifying cell states with system attractors.

This Thesis focuses on the study of the general dynamical mechanisms that control cellular decision making processes. The main goal is to connect the properties of the decision with the relevant dynamical behaviour of the system while it is being made.

We have analysed the properties of cellular decisions in two systems: a system with cell-autonomous dynamics, where cells choose their state regardless the choice of the others; and a system where the decision is made jointly by all the tissue. In this second system, cells interact through a cell-to-cell communication that takes place at first neighbours. From these interactions, different pattern solutions arise, where different different cell types are spatially distributed along the tissue. Finally, it has been analysed the role that a specific choice, whose probability value is well known, plays in the functionality of an organism. The chosen system to study these consequences has been a process of differentiation that the parasite that causes malaria in humans performs.

Cada célula, ya se como organismo unicelular o formando parte de un organismo multicelular, tiene que desarrollar distintas funciones a lo largo de su vida. Algunos ejemplos de estas funciones son tales como la síntesis de encimas, dividirse o diferenciarse en otro tipo celular. La activación y desactivación de muchas de estas funciones está sujeta a la integración de la información que la célula percibe de su entorno. A menudo, las células exhiben respuestas distintas bajo un mismo estímulo o bajo unas mismas condiciones del entorno. Estos procesos probabilísticos son conocidos como "toma de decisiones celulares". Estos eventos celulares se puede desarrollar de forma autónoma por cada célula, o de forma colectiva por toda una población o tejido. En este segundo caso, se requiere de algún mecanismo que medie en la comunicación entre células.

Esta capacidad de estos sistemas de producir una variedad de respuestas es otorgada por la multiestabilidad y estocasticidad de sus dinámicas. Estas características motivan el estudio de estos procesos desde la perspectiva de la Dinámica de Sistemas, identificando los estados celulares a los atractores del sistema.

Esta Tesis se centra en el estudio de los mecanismos dinámicos genéricos que controlan la toma de decisiones celulares. Se ha caracterizado la conexión entre las propiedades de una decisión y el mecanismo subyacente que la genera. Dos tipos decisiones autónomas han sido analizadas de acuerdo a esta perspectiva. También se ha estudiado los mecanismos dinámicos que llevan a la selección de un patrón espacial concreto en un escenario de decisión no autónoma, en el que las células interactúan entre sí a primeros vecinos mediante una inhibición lateral. Estas decisiones han revelado como la simetría especial de la señal inductora de las mismas afecta a la solución final alcanzada por el tejido. Finalmente, se ha analizado el papel que la probabilidad de una decisión concreta y bien conocida puede desarrollar en la viabilidad del organismo implicado. El sistema de estudio escogido ha sido un proceso de diferenciación que lleva a cabo el parásito responsable de causar la malaria en humanos.