Factores asociados al fracaso multiorgánico en la sepsis

Abstract

La sepsis es la culminación de interacciones complejas entre el microorganismo infeccioso y la respuesta inmune, inflamatoria y de la coagulación del huésped. Puede evolucionar a sepsis grave y shock séptico, sus formas graves, que son la causa más frecuente de muerte en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) no coronarias. En los últimos años se han conseguido avances importantes en el conocimiento de la epidemiología, fisiopatología y tratamiento de la sepsis, habiéndose reducido la mortalidad de forma significativa, sin embargo ésta se sitúa todavía entre el 20-30% en muchas series, fundamentalmente debido al síndrome de disfunción multiorgánica (SDOM). Es por ello necesario mejorar el conocimiento de la fisiopatología de los síndromes sépticos y el SDOM asociado a los mismos, para así encontrar nuevas potenciales dianas terapéuticas que permitan reducir la mortalidad.

Los factores de riesgo para fallecer por sepsis se asocian tanto con la predisposición del paciente para presentar una infección como con la probabilidad de progresar a sepsis grave/shock séptico y desarrollar SDOM una vez instaurada la infección. Entre los factores de riesgo conocidos para presentar infecciones que más susceptiblemente desembocarán en sepsis grave o shock séptico se incluyen las enfermedades crónicas (síndrome de inmunodeficiencia adquirida, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neoplasias.) y el uso de fármacos inmunosupresores. La edad, el sexo y la raza también influyen en la incidencia de la sepsis grave. Sin embargo, los factores de riesgo para desarrollar el SDOM en los pacientes con este tipo de infecciones que presentarán sepsis grave o shock séptico no están bien definidos. Probablemente influyen el microorganismo causal, los factores genéticos del huésped, la función previa del órgano alterado y la precocidad en la instauración del tratamiento óptimo para la infección.

Por este motivo se planteó la realización de la presente Tesis Doctoral. En ella se incluyen cuatro trabajos que tienen como principales objetivos evaluar y caracterizar algunos de los factores implicados en la fisiopatología de la sepsis y su relación con el SDOM y el pronóstico. Así, se evaluaron la expresión y función las moléculas de adhesión en células mononucleares de sangre periférica y los niveles séricos de moléculas solubles de adhesión endotelial, implicadas en la adhesión endotelio- neutrófilo, en pacientes con sepsis grave o shock séptico secundario a neumonía adquirida en la comunidad (Artículo 1); la existencia y relevancia funcional de los polimorfismos genéticos en el gen de la Lectina fijadora de Manosa (MBL2) y de la MASP2 (por sus siglas en inglés, de MBL-Associated Serine Proteases), asociados con la predisposición a presentar infecciones graves (Artículo 2); los niveles de CD5 y CD6 soluble, moléculas que actúan como receptores de reconocimiento de patrones y juegan un importante papel en la respuesta inmune innata (Artículo 3); y los niveles de ADAMTS-13, proteasa que escinde los multímeros inusualmente grandes del factor de von Willebrand, y que se ha hallado deficitario en pacientes sépticos (Artículo 4).

Los principales resultados de los estudios demuestran que los niveles de CD5 y CD6 soluble y de ADAMTS-13 de los pacientes críticamente enfermos con Síndromes sépticos se relacionan con la gravedad de la enfermedad y la progresión a SDOM y la mortalidad. Por otro lado, aunque los genotipos de baja expresión de MBL y de la MASP-2 no se asocian con la gravedad ni con la mortalidad de estos pacientes, el genotipo de alta expresión de MBL parece ser un factor de riesgo para desarrollar SRIS no infeccioso. Finalmente, los pacientes críticamente enfermos con síndromes sépticos secundarios a neumonía adquirida en la comunidad presentan alteraciones en los niveles

y en la función de las moléculas de adhesión que parecen estar asociadas con el pronóstico.

Sepsis is the culmination of complex interactions between the infecting organism and the immune, inflammatory and coagulation response of the host. It can lead to severe sepsis and septic shock which are the most common cause of death in non-coronary Intensive Care Units. It is therefore necessary to improve the understanding of the pathophysiology of septic syndromes and multiple organ dysfunction syndrome (MODS), in order to find new potential therapeutic targets to reduce mortality. However, risk factors for developing MODS in patients with sepsis are not well defined. This thesis includes four works whose objectives were to evaluate and characterize some of the factors involved in the pathophysiology of sepsis and its association with MODS and prognosis. We evaluated the expression and function of adhesion molecules and serum levels of soluble endothelial adhesion molecules in patients with severe sepsis or septic shock secondary to community acquired pneumonia (Article 1), the existence and functional significance of genetic polymorphisms in Mannose-binding lectin (MBL 2) and MASP2 (MBL-Associated Serine Proteases) genes regarding their predisposition to present severe infections (Article 2), the levels of soluble CD5 and CD6 molecules, which act as pattern recognition receptors and play an important role in the innate immune response (Article 3), and the levels of ADAMTS-13, protease deficient in septic patients that cleaves the unusually large multimers of von Willebrand factor (Article 4).

The main results of these studies show that levels of soluble CD5 and CD6 and ADAMTS-13 in critically ill patients with septic syndromes are related to disease severity and progression to MODS and mortality. Furthermore, although genotypes of low expression of MBL and MASP-2 are not associated with the severity or mortality of these patients, the genotype of high expression of MBL appears to be a risk factor for developing non-infectious SIRS. Finally, critically ill patients with septic syndromes

secondary to community acquired pneumonia have alterations in the levels and function of adhesion molecules that appear to be associated with their outcome.