Fibroblast role in the acquisition and maintenance of breast cancer resistance to anti-HER2 therapies. Identification of novel compensatory tyrosine kinase receptors

Abstract

HER2 positivity defines a molecular subtype of breast cancer with an aggressive biological behaviour and poor prognosis. Its pharmacological targeting with the monoclonal antibody Trastuzumab, and later on with the small tyrosine kinase inhibitor Lapatinib, changed the prognosis for HER2-positive breast cancer patients. However, despite the positive results from many trials, resistance to anti-HER2 agents occurs in both metastatic and adjuvant settings, in part, because HER2 represent just a part of a more complex biological network, that when deregulated, plays a central role in sustaining the aggressive phenotype of tumour cells.

Moreover, the importance of the tumour microenvironment in drug resistance has been recognized during the last years, and it is now widely accepted that growth, survival and metastasis (as a consequence of treatment failure), are regulated by stromal-cancer cell interactions.

Then, it is likely that the tumour stroma, and cancer associated fibroblasts in particular, influence also the therapeutic outcome. Therefore, our hypothesis is that during the acquisition of drug resistance cancer and stromal cells co-evolve, and that the tumour cells can induce changes in the structure and composition of the microenvironment to support their own growth and progression or dissemination.

Our research has defined a coevolution process between breast cancer cells and fibroblasts where fibroblasts and BC cells crosstalk drives the drug resistant phenotype. We have identified RET and FGFR2 pathways as novel mechanisms of HER2 activation and we have demonstrated the importance of the interaction between these pathways in vitro and in vivo, in promoting breast cancer progression and resistance to Trastuzumab and Lapatinib.

Furthermore, we propose that inhibition of RET and FGFR2 pathways might become a promising strategy after Trastuzumab and Lapatinib failure in patients with HER2-positive breast cancer.

El càncer de mama és una malaltia molt heterogènia que inclou diferents subtipus moleculars. El subtipus HER2+ suposa aproximadament el 15-20% dels diferents casos diagnosticats, i es caracteritza per presentar amplificació gènica en la regió 17q 12, que resulta en la sobrexpressió del receptor amb activitat tirosina cinasa HER2. Aquest subtipus presenta una pitjor evolució de la malaltia, estant associat a una major propensió de metàstasis a sistema nerviós, donant lloc a un fenotip més agressiu i de pitjor prognosi.

En els darrers anys la evolució clínica d'aquests pacients s'ha vist millorada gràcies al disseny de teràpies dirigides, que han permès el desenvolupament de nous fàrmacs com l'anticòs monoclonal Trastuzumab o l'inhibidor dual dels dominis tirosina quinasa de EGFR i HER2 Lapatinib. Tot i els resultats clínics inicials i l'avantatge que el Lapatinib va suposar pel tractament de pacients amb càncer de mama, alguns pacients no responen de inici al tractament, i de la mateixa manera que amb el Trastuzumab, pacients inicialment receptius desenvolupen resistència durant les primeres fases del tractament.

La interacció entre el tumor i un microambient favorable és essencial perquè les cèl.lules tumorals puguin progressar, i durant els darrers anys el paper del microambient en l'establiment de resistències has estat àmpliament estudiat i acceptat.

D'aquesta manera, és plausible, que l'estroma tumoral i en concret els fibroblasts influenciïn el pronòstic dels pacients. La nostre hipòtesi es basa en la assumpció que els diferents tractaments terapèutics podrien afavorir la selecció de cèl.lules tumorals amb propietats úniques amb una millor adaptació al microambient, i que aquestes mateixes cèl.lules podrien interaccionar de forma diferent amb el seu entorn, produint canvis en el propi microambient per tal d'afavorir el seu creixement, progressió i disseminació.

Els nostres resultats defineixen una coevolució entre les cèl.lules de càncer de mama i els fibroblasts. Hem identificat la via de RET i FGFR2 com un nou mecanisme d'activació de HER2, demostrant també la importància d'aquestes vies en l'establiment del fenotip resistent, així com en la progressió tumoral in vitro i in vivo. També proposem la inhibició de les vies de senyalització de RET i FGFR2 com a estratègia de rescat per aquells pacients amb càncer de mama HER2+ que han generat resistència a Trastuzumab i Lapatinib i que avui en dia presenten poques alternatives terapèutiques.