Primary amine thioureas in asymmetric organocatalysis

Abstract

Aquesta tesi es centra en organocatalitzadors de tipus tiourea amina primària (PAT). L’addició de Michael d’acetona a nitroestiré catalitzada per tiourees amina primària va ser estudiada en detall. Els efectes sinergístics de múltiples additius (aigua i àcid acètic) en aquesta reacció varen ser determinats mitjançant anàlisi espectroscòpica de 1H NMR. Els nostres estudis mecanístics van mostrar que l’àcid acètic facilita la hidròlisi dels intermedis d’imina, donant lloc a la catàlisi, i minimitza la formació del subproducte de doble addició. Per la seva banda, l’aigua alenteix la reacció però minimitza la desactivació del catalitzador per nitroestiré, fornint finalment rendiment més elevats. A més a més, vam explorar efectes de concentració en la mateixa reacció: en diluir la reacció, l’enantioselectivitat del producte augmentava de forma significativa, mentres que els rendiments aïllats es mantenien elevats. D’aquesta manera, l’estereoselectivitat de varis organocatalitzadors PAT va poder ser millorada fàcilment. Finalment, la immobilització d’organocatalitzadors quirals PAT ha estat duta a terme sobre resines poliestirèniques per primera vegada a tarvés d’usa estratègia “click” que forneix el grup tiourea i la unió a la resina simultàniament. Els polímers catalítics obtinguts han estat aplicats a les reaccions asimétriques d’addicó de Michael i de Mannich de cetones. Es van obtenir elevades enantioselectivitats en la reacció de Mannich, mentres que van ser moderades per l’addició de Michael.

Esta tesis se centra en organocatalizadores de tipo tiourea amina primaria. La adición de Michael de acetona a nitroestireno catalizada por tioureas amina primaria (PAT) fue estudiada en detalle. Los efectos sinergísticos de múltiples aditivos (agua y ácido acético) en esta reacción fueron determinados por análisis espectroscópico de 1H NMR. Nuestros estudios mecanísticos mostraron que el ácido acético facilita la hidrólisis de los intermedios de imina, conduciendo a la catálisis, y minimiza la formación del subproducto de doble adición. El agua, por su parte, ralentiza la reacción pero minimiza la desactivación del catalizador por nitroestireno, conduciendo finalmente a rendimientos más elevados. Además, exploramos efectos de concentración en la misma reacción: al diluir la reacción, la enantioselectividad del producto se incrementa significativamente. Atribuímos este comportamiento a la minimización de la desactivación del catalizador durante la dilución. De esta manera, la estereoselectividad de varios organocatalizadores PAT pudo ser fácilmente mejorada. Finalmente, la immobilización de organocatalizadores quirales PAT ha sido llevada a cabo sobre resinas poliestirénicas por primera vez a través de una estrategia “click” que permite la formación del grupo tiourea y su sunión a la resina simultáneamente. Los polímeros catalíticos así obtenidos han sido aplicados a las reacciones asimétricas de adición de Micheal y de Mannich de cetonas. Se obtuvieron elevadas enantioselectividades en la reacción de Mannich, mientras que los resultados fueron moderados para las adiciones de Michael.

This thesis focuses on primary amine thiourea organocatalysis. The Michael addition reaction of acetone to nitrostyrene catalyzed by primary amine thioureas (PAT) was studied in detail. The synergistic effects of multiple additives (water and acetic acid) in this reaction were determined by 1H NMR spectroscopic analysis. Our mechanistic studies showed that acetic acid facilitates hydrolysis of the imine intermediates, thus leading to catalysis, and minimizes the formation of the double addition side product. Water on the other hand, slows down the reaction but minimizes catalyst deactivation by nitrostyrene leading to higher yields. Moreover, we explored the concentration effects on the same reaction: upon reaction dilution, product enantioselectivity increases significantly whereas isolated yield can be kept high. We attribute this behavior to the minimization of catalyst deactivation upon dilution. In this way, the stereoselectivity of several PAT organocatalysts could be easily improved. Finally, the immobilization of chiral PAT organocatalysts has been performed on polystyrene-based resins for the first time through a “click” strategy that renders the thiourea group and the linkage simultaneously. The as-synthesized catalytic polymers have been applied to the asymmetric Michael addition and Mannich reaction of ketones. High enantioselectivities were recorded for the Mannich reaction, whereas moderate ee’s were obtained for the Michael addition reaction.