Molecular mechanisms of apoptosis induction by AICAR and the new prohibitin-binding compound fluorizoline

Abstract

The pro-apoptotic effects of two new drugs have been studied for the development of new strategies for cancer treatment. On the one hand, we proved that AICAR induces apoptosis in an AMPK- and p53-independent manner in mouse embryonic fibroblasts. The analysis of the BCL-2 family members allowed the identification of the BH3-only proteins BIM and NOXA as required for apoptosis induction by AICAR.

In addition, we characterized the mechanism of action of fluorizoline (compound 1a), a new drug that specifically binds to prohibitin 1 and 2. The presence of prohibitins was proved to be essential for the pro-apoptotic effects of fluorizoline. Prohibitins mediate the increases in BIM and NOXA, two proteins that play a key role in the onset of apoptosis by fluorizoline.

Es van estudiar els efectes pro-apoptòtics de dos fàrmacs pel possible desenvolupament de nous tractaments contra el càncer. D’una banda, es demostra que AICAR indueix apoptosi de manera independent d’AMPK i de p53 en fibroblasts embrionaris de ratolí. L’estudi dels membres de la família de BCL-2 va permetre identificar les proteïnes BH3-only BIM i NOXA com a necessàries per a la inducció d’apoptosi per AICAR.

Per altra banda, es va caracteritzar el mecanisme d’acció de la fluorizolina (compost 1a), un nou fàrmac que s’uneix a la prohibitina 1 i 2. Vam demostrar que la presència de les prohibitines és necessària pels efectes pro-apoptòtics de la fluorizolina. Les prohibitines medien els augments en l’expressió de BIM i NOXA, dues proteïnes claus per a la inducció d’apoptosi per fluorizolina.