Aproximació a la síntesi de la fluvirucina B₂

Abstract

En el present treball de Tesi Doctoral s’ha desenvolupat una ruta sintètica per a l’obtenció de la fluvirucina B2 o Sch 38518. Realitzant petits canvis en cadascuna de les rutes convergents que la constitueixen, el fragment de la fluvirucinina o aglicona i, el fragment de l’aminosucre, aquesta ruta sintètica permet aconseguir la síntesi de totes les altres fluvirucines i Sch’s descrits a la literatura.

Al capítol 2 s’ha sintetitzat la fluvirucinina B2 o les aglicones dels Schs 38518 i 39185. Dels 4 centres estereogènics presents a la fluvirucinina, dos d’ells s’han assolit via alquilació d’enolats de N-aciloxazolidinonas. Un tercer estereocentre s’ha aconseguit per mitjà d’una al·lilació diastereoselectiva i el quart per una reducció catalítica estereoespecífica. S’ha dut a terme una reacció de metàtesi creuada (Cross Metathesis, CM) i una reacció de tancament d’anell (Ring-Closing Metathesis, RCM).

Al capítol 2 també s’ha sintetitzat la fluvirucinina B1 o l’aglicona dels Schs 38513 i 38516, com a exemple de la versatilitat de la potent ruta sintètica desenvolupada. Un canvi de material de partida, en la reacció de metàtesi creuada (Cross Metathesis, CM) ens permet obtenir la fluvirucinina B1 seguint la mateixa ruta sintètica proposada per la fluvirucinina B2.

Al capítol 3 s’ha dut a terme la síntesi d’un precursor de l’aminosucre L-micosamina emprant una ruta sintètica molt versàtil. Dels 5 centres estereogènics presents a l’estructura de l’aminosucre, els estereocentres en C2’ i C3’ s’han assolit via una reacció aldòlica enantioselectiva via organocatàlisi. L’estereocentre en C4’ s’ha obtingut per una reducció diastereoselectiva, mentre que l’estereocentre C5’ s’ha aprofitat del “chiral pool”. Finalment, l’esterocentre en C1’ (carboni anòmèric) s’ha assolit per ajut anquimèric.

Al capítol 3 també s’ha dut a terme la síntesi del aminosucre D-micosamina, l’enantiòmer de la L-micosamina, deixant demostrada l’alta versatilitat d’aquesta ruta sintètica per a l’obtenció de tots els possibles aminosucres presents a les fluvirucines i Schs (micosamina i talopiranosa o 4-epi-micosamina). Un petit canvi, de material de partida i catalitzador, en la reacció d’aminocatàlisi asimètrica, ens permet arribar amb èxit a l’aminosucre D-micosamina tot repetint la mateixa seqüència sintètica que el seu enantiòmer.

Al capítol 4 s’ha activat l’aminosucre L-micosamina mitjançamt l’obtenció del seu fluorur de glicòsid. Finalment s’ha dut a dut a terme la unió dels 2 fragments, fluvirucinina B2 i L-micosamina activada, mitjançant una reacció de glicosilació esteroselectiva cap a l’anòmer α desitjat, tot obtenint-se així, un precursor molt avançat de la fluvirucina B2 o Sch 38518. De retruc, i optimitzant les darreres etapes de la síntesi de la fluvirucina B2, s’ha sintetitzat el precursor triacetilat del Sch 38513.

In this thesis work it has made an approach to the Fluvirucin B2 as bioactive molecule with antiviral activity against strains of H1N1 virus type. We have developed a synthetic methodology for obtaining the two fragments that constitute the fluvirucin convergently and independent (the aglycone or fluvirucinine and amino sugar).

For the aglycone has developed a synthetic route using reactions such as crosslinking (Cros Metathesis) diastereoselective alkylation, diastereoselective allylation, methylenation or olefination reaction, ring closing metathesis and catalytic reduction including allowing synthesize the fluvirucinine B1 and B2 using the same synthetic approach. For the fragment of the amino sugar we have developed asymmetric reactions aminocatálisis (organocatalysis), diastereoselective reduction and SN2 type reaction among others. This has allowed synthesize L-amino sugar mycosamine and its enantiomer, D-mycosamine applying to both the same synthetic route.

Finally, they have joined the two fragments, the fluvirucinine B2 and aminosugar L-mycosamine by stereospecific glycosylation reaction yielding an advanced precursor for the synthesis of fluvirucin B2.