Universitat de Barcelona
Escubedo Rafa, Elena
Camins Espuny, Antoni
Camarasa García, Jordi
2016-06-02
249 p.
Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia i Química Terapèutica
L'èxtasi és una substància d'abús molt popular entre els joves i els adolescents a causa de les seves propietats psicoestimulants i entactògenes. Es l'ús particular en aquesta franja de població el que fa més convenient fer la recerca sobre aquesta substància en aquesta edat, que és precisament quan el cervell experimenta una gran remodelació a causa del procés de maduració. L'èxtasi o MDMA és un derivat amfetamínic que es caracteritza per la seva habilitat per alliberar catecolamines i serotonina en diferents àrees cerebrals L'abús d'aquesta substància pot donar lloc a diversos efectes neurotòxics. Està ben establert que aquesta neurotoxicitat és espècie-selectiva, es a dir en humans, primats i rates actua principalment com a neurotoxina serotoninèrgica, mentre que en ratolins actua principalment en el sistema dopaminèrgic. En aquesta tesi s'han avaluat els efectes de l'MDMA en l'hipocamp i la seva repercussió en els processos de memòria i aprenentatge. En el primer estudi, vam utilitzar el model de la rata amb un règim de dosificació descrit com a crònic, on una setmana després de finalitzar el tractament els animals van ser sotmesos a diferents tests cognitius. Els animals tractats prèviament amb el derivat amfetamínic no van mostrar cap alteració ni en la memòria ni en l'aprenentatge en el test del laberint d'aigua estàndard, contràriament van exhibir una millor puntuació en l'habilitat d'aprendre una nova tasca, i en el test del laberint d'aigua restrictiu, a més de demostrar un comportament ansiolític en el test del camp obert. A nivell molecular, l'MDMA va produir una disminució en el nombre d'espines dendrítiques en l'àrea CA1, el qual va ser revertit quan els animals van realitzar el test del laberint d'aigua. En el segon estudi es van utilitzar ratolins adolescents i es va dissenyar un esquema de tractament recreatiu que imités el patró de consum dels adolescents. Els animals van ser sacrificats dos setmanes després de finalitzar el tractament o tres mesos després per tal d'avaluar els efectes sobre la memòria i la plasticitat en hipocamp tant a curt com a llarg termini. El nostre règim d'administració va causar un dèficit en la memòria a llarg termini, que va ser evident inclús tres mesos després de finalitzar el tractament. Finalment vam concloure que l'MDMA produeix una forta inducció de paràmetres relacionats amb el procés de plasticitat, probablement donant lloc a una plasticitat mal adaptativa, resultant en un dèficit de memòria. En un tercer estudi es va avaluar si un tractament recreatiu amb MDMA podia potenciar les convulsions induïdes per kainat i la seva neurotoxicitat. L'administració intermitent durant l'adolescència amb el derivat amfetamínic va incrementar tant la intensitat com el nombre d'animals que van convulsionar per kainat. A nivell molecular, l'MDMA va potenciar la neurodegeneració i astrogliosi induïdes per kainat, probablement com a resultat d'una desregulació iònica de la cèl.lula i a la reducció en l'expressió de les proteïnes d'unió al calci. Finalment es van determinar els efectes d'un règim recreatiu d'MDMA durant l'adolescència sobre la via nigroestriatal, en un model de la malaltia d'Alzheimer familiar, com són els animals APPswe/PS1dE9, i si l'ús abusiu d'aquesta substància podia potenciar l’aparició de plaques β-amiloides. Els nostres resultats van revelar que l’MDMA produeix una disminució de neurones dopaminèrgiques en substància nigra, independent del genotip. En els animals APP/PS1 el tractament va causar una major afectació dels terminals dopaminèrgics, així com una potenciació en el depòsit de plaques Aβ en estriat. En definitiva l’administració d’MDMA té importants repercussions no tan sols en la via nigroestriatal, sinó que també altera el normal funcionalisme de certes neurones hipocampals, exercint efectes sobre la seva excitabilitat i plasticitat.
MDMA is one of the most popular drugs used by young people and its consumption has been associated with many alterations in the brain. Hence, the study of the recreational use of this substance during adolescence is a matter of great interest. It has been established that its neurotoxicity is specie-selective. In humans, primates and rats it acts as a serotoninergic neurotoxin, while in mice it is mostly a dopaminergic one. In this work we focus on three main processes that could be affected by being exposed to MDMA. These processes are cognition process, seizures related to an excitotoxicty process and the effects of MDMA on a nigroestriatal pathway in a model of Familial Alzheimer's Disease. The effects of MDMA on hippocampus plasticity and memory process depend on both the animal's model and schedule of the treatment used. The administration of a chronic treatment of MDMA in adolescent rats produced an improved ability both in the learning of a new task and in the restrictive water maze, as well as an anxiolytic behavior. Changes in behavior and psychological functions are thought to be caused by the reorganization of synaptic connections. In our study, the MDMA treatment induced a decrease in spine density, which was reversed by training the rats in the water maze. In order to mimic the pattern of the consumption of the adolescents, a new treatment schedule was designed for mice. When memory process was assessed MDMA-exposed animals showed loss in a long-term memory even three month after finishing the treatment, probably related to a maladaptative plasticity triggered by a prolonged activation of IEGs. A recreational consumption of MDMA during adolescence enhances kainic acid convulsive susceptibility and potentiates kainate-induced neurodegeneration and astrogliosis, likely due to an ionic cellular disruption, in addition to the reduction of the expression of calcium binding proteins. Finally, we studied the effects of a recreational consumption of this amphetamine derivative during adolescence of APPswe/PS1dE9 mice, a model of familial Alzheimer's disease. Our findings suggest that in this model MDMA anticipates the ulterior nigrostriatal dysfunction developed by these transgenic mice. Moreover, MDMA potentiates A-beta in the striatum.
Malaltia d'Alzheimer; Enfermedad de Alzheimer; Alzheimer's disease; Dopamina; Dopamine; Adolescència; Adolescencia; Adolescence; Hipocamp (Cervell); Hipocampo (Cerebro); Hippocampus (Brain)
615 - Pharmacology. Therapeutics. Toxicology. Radiology
Ciències de la Salut
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
